杰弗遜于維吉尼亞的城鎮(zhèn)自治議會(huì)（house of burgesses）中執(zhí)法。他于1774年寫下英屬美洲民權(quán)概觀，引領(lǐng)維吉尼亞地方議會(huì)走向國(guó)會(huì)。這本小冊(cè)成為美國(guó)人對(duì)英國(guó)殖民者們辯駁時(shí)的有力論據(jù)，促進(jìn)美國(guó)人走向獨(dú)立自主，標(biāo)示著杰弗遜為愛國(guó)者中思想最深刻的辯士之一。
　　杰弗遜為美國(guó)獨(dú)立宣言之主要撰稿人，獻(xiàn)身于美國(guó)的政治文化與民間文化。大陸議會(huì)為撰寫該宣言所委任的五人小組全體一致同意，由杰弗遜單獨(dú)起草宣言全文。
　　1776年9月，杰弗遜回到維吉尼亞，并獲選入新成立的維吉尼亞州代表議會(huì)。杰弗遜于其任期中銳意興革州內(nèi)法制體系，以使維吉尼亞成為民主的一州。他于三年間起草126條法案，包括廢除長(zhǎng)子繼承權(quán)、建立宗教自由、并使司法體系現(xiàn)代化。1778年，杰弗遜的“知識(shí)大幅普及散播法案”促成其母校的連串學(xué)術(shù)改革，包括美國(guó)各大學(xué)中第一個(gè)成立的選修制度。
　　杰弗遜于1779年1781至年間任維吉尼亞州州長(zhǎng)，在1780年以州長(zhǎng)的身份監(jiān)督維吉尼亞州治由威廉斯堡遷移至里奇蒙。他不斷在威廉與瑪麗學(xué)院中呼吁教育改革，包括全國(guó)首創(chuàng)由學(xué)生自治的榮譽(yù)法則（honor code）。1779年，在杰弗遜的指示下，威廉與瑪麗學(xué)院委任喬治·威勒為美國(guó)各大學(xué)中首位法學(xué)教授。因?qū)Ω母锏倪M(jìn)程不滿，杰弗遜后來創(chuàng)立了維吉尼亞大學(xué)，為美國(guó)第一所與宗教學(xué)說完全無(wú)關(guān)的高等學(xué)院。
　　維吉尼亞兩次在杰弗遜入主政期間遭英軍入侵。杰弗遜本人幾遭奇襲薛倫斯維爾的英軍騎兵縱隊(duì)所俘，但終能脫身。民情因政府無(wú)力御侮而激憤不已，從而幾乎毀了杰弗遜的政治前途；但在約克鎮(zhèn)之圍后，民憤逐漸平復(fù)。
　　杰弗遜于1785年至1789年間駐節(jié)法國(guó)，未及參與合眾國(guó)憲法會(huì)議。他其后雖逐漸支持這部新憲，卻仍認(rèn)為新憲因缺乏權(quán)利法案而有缺陷。
　　自法返國(guó)后，杰弗遜于喬治·華盛頓的政府中擔(dān)任首任國(guó)務(wù)卿(1789-1793年)。他與亞歷山大·漢密爾頓兩人之間開始對(duì)全國(guó)性的金融政策展開論戰(zhàn)，杰弗遜將漢彌爾頓與其他狂熱的聯(lián)邦黨人與保皇黨等量齊觀。1790年，杰弗遜深恐其擬之為“�；手髁x”的“漢密爾頓主義”占上風(fēng)，寫下“漢彌爾頓的信徒們跟著氣喘吁吁……并渴求帝王之冠、諸侯之冕、與主教法冠。”杰弗遜與詹姆斯·麥迪遜創(chuàng)立民主共和黨，并成為黨內(nèi)領(lǐng)袖。他們二人與麥迪遜的的競(jìng)選總干事約翰·貝克利(john james beckley)所建立的體系，史稱第一黨系統(tǒng)。1793年，英法兩國(guó)爆發(fā)戰(zhàn)爭(zhēng)，杰弗遜強(qiáng)烈支持法國(guó)，而漢密爾頓與華盛頓方面在締結(jié)杰伊條約后則支持英國(guó)，杰弗遜于是辭職隱退蒙地沙羅，后又獲選為美國(guó)副總統(tǒng)（1797─1801年）。
　　因與法國(guó)進(jìn)行準(zhǔn)戰(zhàn)爭(zhēng)（兩國(guó)海軍不宣而戰(zhàn)），約翰·亞當(dāng)斯所領(lǐng)導(dǎo)的聯(lián)邦黨加強(qiáng)并增募海陸兩軍，同時(shí)開征新稅，從事戰(zhàn)爭(zhēng)準(zhǔn)備，并在1798年制訂了客籍法和懲治叛亂法。杰弗遜將此法解讀為攻擊他所屬的政黨，甚于對(duì)付危險(xiǎn)外敵。他與麥迪遜為重新集結(jié)支持者，匿名著作肯塔基與維吉尼亞提案，主張憲法所建立者僅為各州與聯(lián)邦政府之間的協(xié)定，聯(lián)邦政府無(wú)權(quán)行使憲法無(wú)明文規(guī)定之事項(xiàng)，而各州對(duì)聯(lián)邦政府各項(xiàng)僭權(quán)之舉可視為無(wú)效。此提案為美國(guó)史上首次對(duì)州權(quán)論之陳述，該論述開日后拒行聯(lián)邦法規(guī)與介入論之先河。
　　杰弗遜與紐約的艾倫·伯爾緊密合作，重新集結(jié)其政黨，特別為對(duì)付新稅開征而投入1800年美國(guó)總統(tǒng)大選。聯(lián)邦黨反擊杰弗遜為自然神論者、無(wú)神論者、稱他為基督徒之?dāng)场＝芨ミd與伯爾在選舉人團(tuán)中，票數(shù)并列第一，須由時(shí)為聯(lián)邦黨所控制的美國(guó)眾議院決斷選舉結(jié)果。
　　經(jīng)冗長(zhǎng)辯論后，漢密爾頓在眾議院中說服了同黨議員。他認(rèn)為，選舉過程中的流言將腐蝕新生的美國(guó)政府；而就政治面而言，杰弗遜較不具傷害性。眾議院因于1801年2月17日決議，推舉杰弗遜為總統(tǒng)，伯爾為副總統(tǒng)。