西安事變后，蔣介石被迫結(jié)束十年內(nèi)戰(zhàn)，與共產(chǎn)黨實(shí)行第二次合作。1937年七七事變后，終于建立了國(guó)共合作抗日民族統(tǒng)一戰(zhàn)線，蔣介石積極部署和指揮中國(guó)軍隊(duì)開(kāi)赴華北和淞滬前線，抗御日本侵略軍,他先后指揮了淞滬會(huì)戰(zhàn)，太原會(huì)戰(zhàn)，徐州會(huì)戰(zhàn)，武漢會(huì)戰(zhàn)等重大戰(zhàn)役。廣大愛(ài)國(guó)將士奮勇殺敵，至1938年10月，使日軍傷亡45萬(wàn)余人，粉碎了日本帝國(guó)主義妄圖速戰(zhàn)速?zèng)Q、迅速滅亡中國(guó)的戰(zhàn)略計(jì)劃。蔣介石在政治民主化方面作出一些許諾，釋放政治犯，修改反動(dòng)條例，召開(kāi)國(guó)民參政會(huì)等，全國(guó)一時(shí)出現(xiàn)一片新氣象。但由于蔣介石實(shí)行片面抗戰(zhàn)路線和單純軍事防御的戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)，又幻想并等待國(guó)際“調(diào)停”制止日本侵略，因而不能抵御占有很大優(yōu)勢(shì)的日本侵略軍，華北、東南和華中大片國(guó)土相繼淪陷。
　　武漢保衛(wèi)戰(zhàn)結(jié)束后，抗日戰(zhàn)爭(zhēng)由戰(zhàn)略防御階段轉(zhuǎn)入戰(zhàn)略相持階段。蔣介石表示了繼續(xù)抗戰(zhàn)的決心，汪精衛(wèi)等人則對(duì)抗戰(zhàn)前途完全失望，叛國(guó)投敵。1939年1月，蔣介石任國(guó)防最高委員會(huì)委員長(zhǎng)。他對(duì)中國(guó)共產(chǎn)黨和人民武裝力量在抗戰(zhàn)中迅速發(fā)展壯大憂心忡忡，乃實(shí)行溶共、防共、限共、反共的方針，不斷制造反共摩擦。
　　1941年12月太平洋戰(zhàn)爭(zhēng)爆發(fā)后，蔣介石積極開(kāi)展外交活動(dòng)，與美、英同盟，任中國(guó)戰(zhàn)區(qū)最高統(tǒng)帥，得到了美國(guó)的物資和財(cái)政援助。他派中國(guó)遠(yuǎn)征軍去緬甸，與英美聯(lián)軍聯(lián)合作戰(zhàn)，打通了中印公路。美、英為了聯(lián)合中國(guó)共同抗擊日本，許諾廢除不平等條約所規(guī)定的在華特權(quán)，簽訂了中美、中英“新約”。1943年11月，蔣介石出席開(kāi)羅會(huì)議，與美國(guó)總統(tǒng)羅斯福、英國(guó)首相丘吉爾會(huì)談對(duì)日聯(lián)合作戰(zhàn)方略及戰(zhàn)后和平條件。1945年6月派宋子文等去蘇聯(lián)會(huì)談，8月兩國(guó)外長(zhǎng)簽署了《中蘇友好同盟條約》及有關(guān)協(xié)定。