馬克·吐溫的第一部巨著《卡城名蛙》，在1865年11月18日于《紐約周六報刊》首次出版。這作品在那里出版的唯一原因是因為它完成得太遲，趕不及納入阿特姆斯·沃德收集美國西部特色著作的書中。
　　這以后，《沙里緬度聯(lián)邦報》派馬克吐溫去當(dāng)時被稱為三明治群島的夏威夷作通訊記者，給聯(lián)邦報寄來關(guān)于那里的事情的信。后來他在舊金山《加利福尼亞大地報》工作時也是根據(jù)這些幽默的信件寫出的，因為《加利福尼亞大地報》派了他取道巴拿馬運河從舊金山到紐約市，作巡回記者。當(dāng)時他就不斷寄出信件給報紙出版，諷刺而幽默地記錄他的所見所聞。1867年6月8日，吐溫乘游艇前往費城，要住5個月。這一游導(dǎo)致了《傻子旅行》的誕生。
　　1872年，吐溫出版了第二部旅行文學(xué)著作《艱苦歲月》作為《傻子旅行》的續(xù)集�！镀D苦歲月》的內(nèi)容是吐溫到內(nèi)華達的旅程及在美國西部的后期生活的半自傳式描述。這書以“傻子”對歐洲和中東的很多國家的批評來諷刺美國及西方的社會。吐溫的下一作品《艱苦歲月》把焦點放在美國社會上。之后的《鍍金時代》并不是旅行文學(xué)作品，因為這以前的兩本書都是旅行文學(xué)作品，而這是他第一次寫小說。這本書亦很著名，因為這是吐溫唯一一本與人合作寫成的書；這本書是由吐溫和鄰居查爾斯·達德利·沃納寫成的。
　　吐溫之后的兩本著作均是關(guān)于他在密西西比河上的經(jīng)歷。《密西西比河的舊日時光》一系列的小品在1875年出版于《大西洋月刊》，最具特色的是吐溫對浪漫主義的醒悟。吐溫在《舊日時光》之后更著了《密西西比河上的生活》。之后吐溫寫了《湯姆·索亞歷險記》，這本書描寫了他在漢尼拔的童年。吐溫模仿自己小時候的性格，塑造出湯姆·索亞的性格來。這書亦引入一角色哈克貝利·費恩為配角。
　　《王子與乞丐》的故事情節(jié)雖然今天常出現(xiàn)于很多電影和文學(xué)作品中，但其實并不普遍被接納。這是吐溫首次嘗試寫“乞丐”，其缺點是吐溫在英國社會并沒有太足夠的經(jīng)歷�！锻踝优c乞丐》寫作期間，吐溫亦開始了《頑童流浪記》的寫作，并也把另一部游記《浪跡海外》完成.《浪跡海外》是馬克·吐溫往中歐及南歐旅行的游記。
　　吐溫之后的出版著作為《哈克貝利費恩歷險記》，這本書出版以后，令他成為更著名的偉大美國作家。《哈克貝利費恩歷險記》是《湯姆·索亞歷險記》的續(xù)集，嚴肅的氣氛比后者更為濃厚。這書成為了美國大部分學(xué)校的必修書，因為哈克放棄服從規(guī)矩，而很多這樣年齡的人正是這樣想（哈克的故事背景為還有奴隸制的1850年代）。吐溫于1876年夏，《湯姆·索亞歷險記》發(fā)行后手寫了約400頁的《頑童流浪記》故事內(nèi)容。
　　吐溫的妻子死于1904年，這以后他才得以把他的著作審查員及編輯者－－他的妻子不喜歡的書籍出版。這些書中有一本是《神秘陌生人》，這本書并未在吐溫有生之年出版，所以人們找到1897至1905年之間的三種版本的手稿。這三種版本令這部著作的出版情況很混亂，而現(xiàn)在才可得到吐溫最先寫的版本。
　　吐溫最后一部作品是他口述的自傳。一些案卷保管人和編輯者把這自傳重新整理一遍，要令它的格式更符合一般格式，因而一些吐溫的幽默字句被刪掉了。