|
內(nèi)皮素受體拮抗劑對(duì)腦血管痙攣的治療作用
內(nèi)皮素受體拮抗劑對(duì)腦血管痙攣的治療作用 [關(guān)鍵詞] 內(nèi)皮素；內(nèi)皮素受體；拮抗劑；腦血管痙攣
摘要 內(nèi)皮素受體介導(dǎo)了內(nèi)皮素在蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣時(shí)的血管舒縮功能
，內(nèi)皮素受體拮抗劑在腦血管痙攣中的作用日益受到重視。文章就內(nèi)皮素受體拮抗
劑對(duì)腦血管痙攣的預(yù)防和治療作用作了介紹。
腦血管痙攣(CVS)是蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)最常見的高危并發(fā)癥之一，是SAH患者致
殘和致死的重要原因[1]。許多資料表明，內(nèi)皮素(ET)參與了SAH后CVS和遲發(fā)性腦
缺血的病理生理過程，而這一過程是通過兩種ET受體(ET receptor, ET-R)介導(dǎo)的
[1，2]。近年來，對(duì)ET-R拮抗劑在CVS預(yù)防和治療中的作用進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)和臨床研究
，取得了一定的療效。 1 ET-R拮抗劑的分類
自1991年首次發(fā)現(xiàn)ET-R以來，多種ET-R拮抗劑已在多種SAH模型中和SAH患者中顯示
出逆轉(zhuǎn)CVS的作用。按與ETA-R和ETB-R親和力的不同，ET-R可分為：(1)選擇性ETA
-R拮抗劑，其對(duì)ETA-R的選擇性較ETB-R 高103~104倍，包括BQ-123、BQ-485、TA-
0201和TBC11251等；(2)選擇性ETB-R拮抗劑，包括BQ-788和RES-701-1等；(3)混合
性ET-R拮抗劑，包括Bosentan和TAK-044等，它們既能阻斷ETA-R，又能阻斷ETB-R
[3]。研究最多的是BQ系列和FR139317，但對(duì)Bosentan和TBC系列的研究正逐步成為
熱點(diǎn)。
2 ET-R拮抗劑對(duì)CVS的預(yù)防作用
SAH前應(yīng)用ET-R拮抗劑，使SAH后CVS減輕甚至不發(fā)生，則稱為ET-R拮抗劑對(duì)CVS的預(yù)
防作用。1994年Itoh等[4]較早證明了ETA-R拮抗劑BQ-123對(duì)CVS的預(yù)防作用。他先
用微滲透泵向狗腦池內(nèi)持續(xù)給藥，小劑量組1×10 -6mol/d，大劑量組5×10-6mol
/d，2 d后建立二次出血SAH模型，7 d后發(fā)現(xiàn)空白對(duì)照組基底動(dòng)脈直徑縮小到原來
的(70.4±4.6)%，小劑量組(79.3±6.6)%，大劑量組縮小到原來的(97.6±7.8)%，
幾乎完全防止了血管痙攣。這表明BQ-123對(duì)CVS的預(yù)防作用呈劑量依賴性。Clozel
等[5]用大鼠單出血SAH模型也證明，腦池內(nèi)給予BQ-123可以完全防止SAH后60
~120 min腦血流的減少，而靜脈給藥無此作用，說明作為一種環(huán)狀多肽，BQ-123不
能透過血腦屏障。
過去人們對(duì)ETB-R能否預(yù)防CVS一直持懷疑態(tài)度，因?yàn)镋TB-R包括ETB1-R、ETB2-R兩
種亞型，ETB1-R位于血管內(nèi)皮細(xì)胞上，可引起血管松弛因子NO釋放而使血管舒張；
而ETB2-R位于血管平滑肌上，可介導(dǎo)血管收縮[1]。因此有人認(rèn)為，ETB-R阻斷劑有
可能與ETB1-R結(jié)合抑制NO的生成和釋放而加重CVS。最近，Zuccarello[6]的實(shí)驗(yàn)證
實(shí)，ETB-R拮抗劑BQ-788(混合性ETB1/B2-R拮抗劑)和RES-701-1(選擇性ETB1-R拮抗
劑)均有預(yù)防CVS的作用。先向兔腦池內(nèi)注射BQ-788或RES-701-1(10μmol/L)，1 d
后制作二次出血模型，7 d后腦血管造影顯示BQ-788組和RES-701-1組基底動(dòng)脈直徑
較單純SAH組擴(kuò)張20%，表明ETB-R拮抗劑可以預(yù)防CVS。 SAH后，內(nèi)皮細(xì)胞釋放的ET除引起血管痙攣外，還可引起血管壁的繼發(fā)性病理過程
，包括外膜炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、肌層腫脹和壞死以及內(nèi)膜增生。Kikkawa等[7]對(duì)狗二次
出血模型用組織學(xué)方法證實(shí)，早期靜脈給予ETA-R拮抗劑TA-0201不僅能預(yù)防CVS，
并且還可以防止血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞變性壞死，并抑制外膜白細(xì)胞浸潤(rùn)。 3 ET-R拮抗劑對(duì)CVS的治療作用 CVS發(fā)生后再用ET-R拮抗劑，CVS程度減輕，表明ET-R拮抗劑對(duì)CVS具有治療作用。
Zimmermann等[8]用狗二次出血模型證明了混合性ET-R拮抗劑Bosentan的治療作用
。實(shí)驗(yàn)狗每天2次口服Bosentan(30 mg/kg)，對(duì)照組口服安慰劑，第8天時(shí)試驗(yàn)組基
底動(dòng)脈直徑縮小(13.1±11.2)%，而對(duì)照組卻縮小(30.7±12.4)%(P<0.001)。1998
年，Kita等[9]靜脈給予二次出血模型狗ETA-R拮抗劑S-0139發(fā)現(xiàn)，首次劑量0.83
mg/(kg·min)×12 min后予28 μg/(kg·min)劑量維持7 d，則痙攣的基底動(dòng)脈和
脊髓動(dòng)脈均擴(kuò)張；如只給予28 μg/(kg·min)劑量維持，則無治療作用。藥物濃度
監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，S-0139進(jìn)入SAH狗腦脊液的速度和濃度高于正常對(duì)照組。Sato等[10]的
實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，S-0139不僅擴(kuò)張痙攣的基底動(dòng)脈，而且也可改善CVS引起的腦缺
血癥狀。模型建立成功5 d后，10只SAH狗中3只出現(xiàn)輕度共濟(jì)失調(diào)(肌張力下降和步
態(tài)異常)，5只中度共濟(jì)失調(diào)(頭低垂和多涎)，2只重度共濟(jì)失調(diào)(不能站立)，而同
一時(shí)間腦池內(nèi)給予S-0139的5只SAH狗中僅有2只表現(xiàn)為輕度共濟(jì)失調(diào)。他們認(rèn)
為，繼發(fā)于CVS的小腦缺血是動(dòng)物產(chǎn)生共濟(jì)失調(diào)的原因，S-0139通過抑制ETA-R介導(dǎo)
的血管收縮改善了臨床癥狀。Zuccarello[6]證實(shí)，ETB-R拮抗劑BQ-788和RES-701
-1也有治療CVS的作用。 在CVS發(fā)生過程中，除血管平滑肌細(xì)胞外，血管成肌纖維細(xì)胞和Ⅴ型膠原也參與了
痙攣的發(fā)生機(jī)制。Ogihare等[11]用培養(yǎng)的腦血管細(xì)胞證實(shí)，ET-1能促進(jìn)成肌纖維
細(xì)胞收縮血管，作用的強(qiáng)度與ET濃度呈正相關(guān)，ETA-R拮抗劑BQ-485能夠拮抗這一
作用。 4 ET-R 拮抗劑的治療作用機(jī)制
Josko等[12]觀察SAH大鼠血清ET-1濃度的變化發(fā)現(xiàn)，SAH后30 min ET-1濃度升高，
60 min恢復(fù)至術(shù)前水平；但SAH前應(yīng)用BQ-123 40 nmol的實(shí)驗(yàn)組，其ET-1水平在SA
H后30和60 min時(shí)均高于術(shù)前，由此認(rèn)為ETA-R抑制CVS的機(jī)制可能是BQ-123競(jìng)
爭(zhēng)性拮抗了ET-1對(duì)ETA-R的激動(dòng)作用。
Zuccarello等[6]探討了ETB-R拮抗劑防治CVS的作用機(jī)制。他們先用ET轉(zhuǎn)化酶抑制
劑磷阿米酮(phosphoramidon)處理SAH大鼠以抑制內(nèi)源性ET-1，然后經(jīng)枕大池給予
外源性ET-1 3 nmol/L，最后經(jīng)腦池給予BQ-788(混合性ETB1/B2-R拮抗劑)和RES-7
01-1(選擇性ETB1-R拮抗劑)，并觀察ETB-R拮抗劑對(duì)血管痙攣的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，
ETB-R拮抗劑不僅未能使血管痙攣緩解，反而分別使基底動(dòng)脈直徑縮小40%和50%。
他們分析認(rèn)為，如果ETB1-R活化誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性ET-1與SAH后CVS無直接
關(guān)系，那么無論SAH后CVS還是注射外源性ET-1引起的CVS 均可因ETB-R拮抗劑加重
，而實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示ETB-R拮抗劑緩解了前者，但加重了后者，由此他們提出，ETB-
R拮抗劑防治CVS的機(jī)制在于阻止了ETB1-R介導(dǎo)的內(nèi)源性ET-1的正反饋釋放效應(yīng)，而
與ETB2-R介導(dǎo)的縮血管機(jī)制無關(guān)。 5 給藥途徑
ET-R拮抗劑的給藥途徑可分全身和局部?jī)煞N，全身給藥包括靜脈滴注、靜脈推注、
皮下注射和口服；局部給藥包括腦池內(nèi)注射和鞘內(nèi)注射。選擇何種給藥途徑取決于
藥物的理化性質(zhì)，BQ-123不能透過血腦屏障，只能腦池內(nèi)給藥[9]；S-0139、BQ13
5和FR13917都是普通的多肽，口服無效，靜脈或腦池內(nèi)給藥均有效，但這也限制了
其在CVS中的應(yīng)用。非肽類ET-R拮抗劑由于具有口服有效的特點(diǎn)，已引起人們的很
大興趣。如Bosentan，是1994年由Clozel采用結(jié)構(gòu)優(yōu)化技術(shù)從Ro46-2005中提取的
一種新混合性ET-R拮抗劑，又稱Ro47-0203，其最大的特點(diǎn)是口服和靜脈注射均有
效，故較其他ET-R拮抗劑有更廣闊的應(yīng)用前景。到目前為止，在所有ET-R拮抗劑中
，Bosentan仍是最有效的[13]。Zuccarello等[6]報(bào)道，高選擇性ETA-R拮抗劑PD1
55080也是一種非肽類物質(zhì)，口服后的絕對(duì)生物利用度高達(dá)87%。
6 副作用
最近，Shaw等[13]對(duì)一種混合性ET-R拮抗劑TAK-044進(jìn)行了Ⅱ期臨床試驗(yàn)。他們采
用隨機(jī)雙盲對(duì)照法對(duì)402例SAH患者進(jìn)行了3個(gè)月的觀察，發(fā)現(xiàn)患者對(duì)TAK-044有良好
的耐受性，副作用包括高血壓和頭痛，這與TAK-044的擴(kuò)血管效應(yīng)有關(guān)，但患者都
能忍受。另外，患者對(duì)Bosentan也具有很好的耐受性，但靜脈注射可能會(huì)引起一些
興奮或刺激癥狀。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Bosentan不影響基礎(chǔ)血壓、心率，這一點(diǎn)是非常
有意義的，因?yàn)槟壳俺Ｓ糜赟AH治療的尼莫地平和其他藥物在治療的同時(shí)可引起明
顯的全身血壓下降。但有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，Bosentan可引起猴癲癇、偏癱和顱內(nèi)血腫，認(rèn)
為這些副作用是給藥劑量過大所致[14]。
7 展望
目前，盡管仍有報(bào)道認(rèn)為ET-R拮抗劑不能治療CVS，但ET-R拮抗劑的發(fā)現(xiàn)必將為CV
S的防治提供一條新的途徑。非肽類ET-R拮抗劑的研制和開發(fā)正引起人們的廣泛關(guān)
注，在不久的將來，非肽類ET-R拮抗劑有可能會(huì)在治療CVS中發(fā)揮越來越重要的作
用。
參 考 文 獻(xiàn)
1 Sobey CG, Faraci FM. Subarachnoid haemorrhage: what happens to the ce
rebral arteries? Clin Exp Pharmacol Physiol, 1998, 25(11): 867-876.
2 Zimmermann M, Seifert V. Endothelin and subarachnoid hemorrhage: an o
verview. Neurosurgery, 1998, 43(4): 863-876. 3 Ishikawa K, Fukami T, Mase T, et al. Endothelin receptor antagonist w
ith various subtype-specticity: their discovery and use as pharmacologi
cal tool. Eur J Med Chem, 1995, 30(Suppl): S371. 4 Itoh S, Sasaki T, Asai A, et al. Prevention of delayed vasospasm by a
n endothelin ETA receptor antagonist, BQ-123: change of ETA receptor mR
NA expression in a canine subarachnoid hemorrhage model. J Neurosurg, 1
994, 81(5): 759-764. 5 Clozel M, Watanabe H. BQ-123, a peptidic endothelin ETA receptor anta
gonist, prevents the early cerebral vasospasm following subarachnoid he
morrhage after intracisternal but not intravenous injection. Life Sci,
1993, 52(9): 825-834. 6 Zuccarello M, Boccaletti R, Romano A, et al. Endothelin B receptor an
tagonists attenuate subarachnoid hemorrhage-induced cerebral vasospasm.
Stroke, 1998, 29(9): 1924-1929. 7 Kikkawa K, Saito A, Iwasaki H, et al. Prevention of cerebral vasospas
m by a novel endothelin receptor antagonist, TA-0201. J Cardiovasc Pha
rmacol, 1999, 34(5): 666-673. 8 Zimmermann M. Endothelin in cerebral vasospasm. Clinical and experime
ntal results. J Neurosurg Sci, 1997, 41(2): 139-151. 9 Kita T, Kubo K, Hiramatsu K, et al. Profiles of an intravenously av
ai- lable endothelin A-receptor antagonist, S-0139, for preventing ce
rebral vasospasm in a canine two-hemorrhage model. Life Sci, 1998, 63(4
): 305-315. 10 Sato S, Yonetani Y, Fujimoto M, et al. Effects of an endothelin ETA-
Receptor antagonist, S-0139, on cerebral vasospasm and behavioral chang
es in dogs intracisternally administered endothelin-1. Life Sci, 1998,
62(13): PL191-197. 11 Ogihara K, Barnanke DH, Zubkov AY, et al. Effect of endothelin recep
tor antagonists on non-muscle matrix compaction in a cell culture vasos
pasm model. Neurol Res, 2000, 22(2): 209-214. 12 Josko J, Hendryk S, Jedrzejowska-Szypula H, et al. Influence endothe
lin ETA receptor antagonist - BQ-123 - on changes of endothelin-1 level
in plasma of rats with acute vasospasm following subarachnoid hemorrha
ge. J Physiol Pharmacol, 1998, 49(3): 367-375. 13 Shaw MD, Vermeulen M, Murray GD, et al. Efficacy and safety of the e
ndothelin, receptor antagonist TAK-044 in treating subarachnoid hemorrh
age: a report by the Steering Committee on behalf of the UK/Netherlands
/Eire TAK-044 Subarachnoid Haemorrhage Study Group. J Neurosurg, 2000,
93(6): 992-997. 14 Hino A, Weir BK, Macdonald RL, et al. Prospective, randomized, doubl
e-blind trial of BQ-123 and bosentan for prevention of vasospasm follow
ing subarachnoid hemorrhage in monkeys. J Neurosurg, 1995, 83(3): 503-5
09.
|