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新型正性肌力藥左西孟旦的研究進展
新型正性肌力藥左西孟旦的研究進展 左西孟旦作為新型正性肌力藥——鈣增敏劑的一種,由于其具有增加心肌收縮力而不增加心率和心肌耗氧量等優(yōu)點,被認為很有臨床應用前景的新藥。本文就近年來左西孟旦的作用機制、藥理作用和臨床應用等方面作一綜述。
一、左西孟旦的作用機制
目前臨床應用的正性肌力藥主要有兒茶酚氨類和磷酸二酯酶抑制劑類,它們最終都是通過增加心肌細胞內的Ca2+的濃度來引發(fā)一連串的反應,從而增加心肌細胞的收縮力。左西孟旦則不同,它并不直接增加心肌細胞內的鈣離子濃度或增加肌鈣蛋白和與Ca2+的親和力,而是與心肌細肌絲上肌鈣蛋白C(Tnc)的氨基酸氨基末端結合,增加Tnc與Ca2+復合物的構象穩(wěn)定性。Tnc 與Ca2+結合后,原肌凝蛋白的分子構象發(fā)生改變,解除了它對于肌纖蛋白和橫橋相互結合的阻礙作用。橫橋與細肌絲結合,肌絲出現(xiàn)扭動,心肌纖維收縮。另外,與其他的鈣增敏劑在收縮期和舒張期都作用于Tnc和Ca2+的復合物不同,左西孟旦與Tnc的結合呈Ca2+濃度依賴性,即當心肌細胞內的Ca2+濃度高時(心肌細胞收縮時)它與Tnc的親和力高,而心肌細胞內的Ca2+濃度低時(心肌細胞舒張時)它與Tnc 的親和力低。所以它在收縮期的作用較強,舒張期的作用較弱,因此可防止或減輕可能的舒張功能損害。除了對心肌肌絲的鈣敏作用外,左西孟旦還能抑制心臟的磷酸二酯酶(主要是磷酸二酯酶 III)的活性,產(chǎn)生和磷酸二酯酶抑制劑一樣的作用:使cAMP降解受阻,cAMP含量增加,進一步使細胞膜上的蛋白激酶活性增加,然后作用于cAMP 介導的信息傳遞,使細胞內 cAMP的含量上升,促進鈣通道膜蛋白磷酸化,Ca2+內流增加,心肌收縮得到加強。但是,只有在左西孟旦的濃度≥0.3μmol/L 時才發(fā)揮此作用,臨床推薦使用的劑量范圍(0.03~ 0.3μmol/L)內并不出現(xiàn)此作用[3]。而且與磷酸二酯酶抑制劑相比,它不會發(fā)生cAMP依賴的肌鈣蛋白I的磷酸化所引起的肌絲對Ca2+敏感性降低。
左西孟旦能夠擴張冠狀血管、肺血管、腦血管等許多組織血管。盡管對其機制進行了廣泛的研究,但是仍未明確。目前認為可能的主要機制是激活了血管平滑肌的K 通道開放,對于小阻力血管,主要是ATP 敏感的K 通道。K 通道的開放使得細胞膜超級化,抑制鈣離子內流,同時激活鈉鈣交換體將鈣排出,使得細胞內鈣減少,導致血管擴張[5]。另外,有實驗證實,由于細胞內鈣離子的減少與血管平滑肌收縮力的降低不成比例,左西孟旦可能降低平滑肌細胞的收縮功能蛋白對鈣離子的敏感性。這是它擴張血管的另一可能機制[6]。
二、左西孟旦的藥理作用
左西孟旦增加心肌收縮力和擴張血管的作用會引起一系列的血流動力學的變化。研究顯示:左西孟旦可使肺動脈壓、肺毛細血管楔壓、總外周血管阻力下降,每搏量、心輸出量和心指數(shù)增加,而心率和心肌耗氧無明顯變化。這些均有利于心功能的改善。在改善心功能方面,相比其它的正性肌力藥它有許多優(yōu)勢。一方面其增加心肌收縮力的作用與其它正性肌力藥相當,甚至要更強,而且同時能夠擴張血管。
左西孟旦能夠擴張冠狀動脈血管,不增加氧的消耗,并且在推薦的臨床使用劑量下沒有出現(xiàn)像房性或室性快速型心律失常這樣的嚴重副作用,因此可能有心肌保護作用。臨床研究顯示它能改善心肌缺血患者的生存率。盡管其具體原因尚不明確,目前許多研究結果提示左西孟旦的抗心肌缺血作用與它激活ATP敏感的K 通道有關。左西孟旦激活線粒體ATP敏感的K 通道開放,防止線粒體的鈣超載,穩(wěn)定線粒體膜電位,保護高能磷酸鹽和調節(jié)線粒體基質容量可能是它的作用機制。也有研究在沒有冠狀動脈側支循環(huán)的缺血再灌注模型上應用左西孟旦發(fā)現(xiàn),它沒有減小缺血心肌的面積。提示左西孟旦的抗心肌缺血作用有可能跟它促進冠狀動脈側支循環(huán)有關。三、臨床應用
1. 急性失代償心力衰竭的治療
左西孟旦最早被應用于治療充血性心力衰竭,其有效性和安全性得到大規(guī)模的臨床試驗所證實,具有代表性的有LIDO 研究。該研究是一個隨機雙盲多中心的試驗,選擇嚴重低心輸出量的心力衰竭患者203 例,分別應用左西孟旦和多巴酚丁胺持續(xù)靜脈輸注24h后,比較兩組24h的血流動力學變化、31d和180d的死亡率。結果顯示左西孟旦在增加心輸出量和降低肺毛細血管楔壓方面要明顯優(yōu)于多巴酚丁胺。31d 和180d 的病死率要顯著低于多巴酚丁胺組。2005 年,一項歐洲心臟病協(xié)會關于心力衰竭的治療指南也建議對那些沒有低血壓和血容量不足的心力衰竭患者可以選用左西孟旦治療。最近,兩個重要的大規(guī)模的REVIVE II 和SURVIVE 研究結果公布,其結果雖然可以明確它對心力衰竭患者有益,但是并沒有達到預期的效果,因此認為沒有理由對所有的心力衰竭患者應用,但是對需要進行增強心肌收縮力的患者仍然是很好的選擇。
2. 心肌缺血后對心臟收縮能力的支持
實驗表明左西孟旦不僅會增加心肌缺血合并左心功能衰竭的患者心輸出量,還能夠通過激活 ATP 敏感的K 通道開放,減小心肌梗死的面積。而且,相比應用多巴酚丁胺治療,副作用更少。所以,對于那些有心肌缺血風險而又需要心功能支持治療的患者,應用它不僅能夠增加心肌收縮力,還有保護心肌的作用。其安全性和有效性在一項隨機、雙盲、多中心的 RUSSLAN 研究[8]中也得到證實。該研究表明對于心肌梗死合并左心衰竭的患者,應用左西孟旦的患者14d和180d的死亡率均明顯低于對照組,并且相比應用高劑量,較低劑量(0.1~ 0.2 μg ? kg-1 ? min-1)的副作用更少。盡管如此,對于嚴重冠狀動脈狹窄和局部心肌缺血的患者,應用仍然需要謹慎,因為它有可能導致冠狀動脈竊血現(xiàn)象的發(fā)生。
3. 心肌頓抑的治療
心肌頓抑的發(fā)生主要是由于心肌細胞內的鈣超載,肌絲的損耗和降低肌絲對鈣的敏感性所致。越來越多的證據(jù)表明ATP 敏感的K 通道在缺血再灌注和心肌頓抑心肌細胞功能受損中起重要作用。這成為應用左西孟旦治療心肌頓抑引起的心肌收縮力下降和心輸出量減少的理論依據(jù)。關于此類的臨床試驗還很少。有一項對經(jīng)皮冠狀動脈成形術后發(fā)生心肌頓抑的患者應用左西孟旦的隨機對照試驗,結果表明緩慢靜脈注射左西孟旦(24 μg/kg)能夠改善頓抑心肌的收縮功能,而不會損害舒張功能。
4. 心臟手術患者圍術期的應用
盡管左西孟旦圍術期的應用被普遍看好,其有效性也被多次闡述,但臨床觀察的使用該藥的病例數(shù)仍然很少�，F(xiàn)在所做的臨床試驗大多是對行冠狀動脈搭橋術(CABG)的患者心功能的支持和心肌的保護作用。其使用方法有兩種,一種是Nijhawan 等所做的一項隨機對照試驗,在體外循環(huán)時給予左西孟旦(18~36μg/kg推注后以0.2~0.3μg ? kg-1 ? min-1 輸注)持續(xù) 6h,發(fā)現(xiàn)患者心功能得到明顯改善,對氧合作用和圍術期的心律失常沒有影響。但是研究中發(fā)現(xiàn)給藥后心率持續(xù)增高,一小時后該作用消失。另一種是Tritapepe 等所做的稱作左西孟旦的預處理作用。是對CABG 患者在體外循環(huán)開始前緩慢(給藥時間超過10min)靜脈注射左西孟旦(24 μg/kg),與對照組相比,患者術后肌鈣蛋白濃度更低,而心指數(shù)更高。提示可能具有改善心功能和心肌保護作用。也有對不停跳冠狀動脈搭橋術患者使用左西孟旦的隨機對照研究,結果顯示高劑量(24 μg/kg)和低劑量(12 μg/kg)的藥物均能顯著增加心輸出量和左心室的射血分數(shù),但是低劑量的血流動力學反應更好。
5. 右心功能不全
由于左西孟旦降低肺毛細血管楔壓的效果要好于多巴酚丁胺,因此,理論上可用于治療可逆性肺血管壓力升高和有右心功能不全的患者。在一項隨機對照雙盲試驗中,對心功能III~IV的心力衰竭患者持續(xù)輸注左西孟旦(18μg/kg 靜脈推注,然后 0.3μg ? kg-1 ? min-1 持續(xù)輸注),通過心導管和超聲心動圖監(jiān)測,發(fā)現(xiàn)右心功能得到了顯著改善(作用效率提高了24%)。
四、左西孟旦臨床應用的安全性
1. 血流動力學的不良反應
心率增加和平均動脈壓降低是產(chǎn)生血流動力學不良反應的主要原因。它可能會導致心肌缺血、低血壓、心律失常和低氧血癥等問題。但是在推薦的治療劑量內尚未出現(xiàn)心肌缺血和顯著低血壓等不良反應。心率的增加呈劑量依賴性,在給予推薦劑量的左西孟旦或者口服給藥時,幾乎沒有出現(xiàn)心率的增加。它早期產(chǎn)生的心率增快可能跟血管擴張引起的壓力感受器反射有關.持續(xù)性輸注(24h)停藥后心率仍然增加提示可能與它的代謝產(chǎn)物OR-1896 有關。平均動脈壓降低主要是由于全身血管擴張,特別是那些血容量不足的患者更易發(fā)生。血管擴張還可能會引起頭痛、眩暈和惡心等癥狀。
2. 電生理學的不良反應
由于其他的正性肌力藥增加心肌細胞內的與Ca2+濃度,所以有可能發(fā)生嚴重心律失常,由于左西孟旦并不增加心肌細胞內的與Ca2+濃度,理論上不應該出現(xiàn)那樣的嚴重心律失常。目前為止也沒有證據(jù)表明左西孟旦能夠增加室性快速性心律失常的發(fā)生。但是臨床應用時發(fā)現(xiàn),給予心肌病患者3 倍推薦劑量(0.6 μg?kg-1 ? min-1 )的左西孟旦時,室性心律失常的發(fā)生率增加。提示大劑量應用左西孟旦會增加它的不良反應,因此,臨床用藥需注意它的用量。
靜脈持續(xù)大劑量輸注左西孟旦可能使QT間期略延長,有效不應期縮短,興奮性增加,傳導加快。因此,有可能增加心律失常的發(fā)生。但是臨床研究表明,在使用推薦劑量時并不增加心律失常的發(fā)生率。
總之,相比其他的正性肌力藥,左西孟旦明顯改善血流動力學指標,保護心肌等特點具有明顯的優(yōu)勢,并且這些特點被越來越多的動物實驗和臨床試驗所證實,但是仍然需要進一步進行臨床試驗以支持和確定它在臨床上的實際效果,對它作出更加客觀的評價以更加合理地利用。
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