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急性肝功能衰竭治療的研究進展
急性肝功能衰竭治療的研究進展急性肝功能衰竭治療的研究進展
發(fā)布時間： 2003-5-23 作者：袁育紅
摘要 急性肝功能衰竭是原來無肝病者肝臟受損后短時間內(nèi)發(fā)生的嚴重臨床綜
合征，死亡率高。最常見的病因是病毒性肝炎。腦水腫是最主要的致死原因。除少
數(shù)中毒引起者可用解毒藥外，目前無特效療法。原位肝移植是目前最有效的治療方
法，生物人工肝支持系統(tǒng)和肝細胞移植治療急性肝功能衰竭處在研究早期階段，是
很有前途的新方法。
急性肝功能衰竭（acute liver failure, ALF）預后惡劣，死亡率高達70%～
80%。其病因?qū)W、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷、治療和預后判斷等方面的研究，近
年來都有不同程度的進展。本文重點就其治療方面的研究進展作簡要綜述。
ALF的概念[1～4]
ALF一般是指原來無肝病者肝臟受損后短時間內(nèi)發(fā)生的嚴重臨床綜合征，但其
定義和命名迄今未獲統(tǒng)一。早在1970年，Trey等提出暴發(fā)性肝功能衰竭（fulmina
nt hepatic failure, FHF）這一名稱，是指嚴重肝損害后發(fā)生一種有潛在可逆性
的綜合征�；颊咴谑装l(fā)癥狀8周內(nèi)發(fā)生肝性腦病，既往無肝臟病史。其后有人提出
遲發(fā)性或亞暴發(fā)性肝功能衰竭（late onset or subfulminant hepatic failure）
的概念，是指癥狀開始后8～12周內(nèi)發(fā)生肝性腦病。最近O’Grady等主張將ALF分為
3個亞型：①超急性肝功能衰竭型：是指出現(xiàn)黃疸7日內(nèi)發(fā)生肝性腦病。盡管腦水腫
發(fā)生率高（69%），但存活率高（36%），多數(shù)（78.3%）由撲熱息痛過量所致；②
急性肝功能衰竭型：是指出現(xiàn)黃疸8～28日內(nèi)發(fā)生肝性腦病，腦水腫發(fā)生率也高（
56%），但存活率低（7%），病因不盡相同，但以病毒感染為主；③亞急性肝功能
衰竭型：是指出現(xiàn)黃疸29～72日內(nèi)發(fā)生肝性腦病。盡管腦水腫發(fā)生率低（14%），
但存活率低（14%），83%由非A非B型肝炎所致。
病 因[1～8]
ALF病因復雜，在不同地區(qū)其病因不盡相同。查明病因有助于去除病因和判斷
預后。ALF的病因有：病毒（A、B、C、D、E型肝炎病毒、EB病毒、巨噬細胞病毒和
皰疹病毒）；藥物（如撲熱息痛、丙戊酸鈉、異煙肼、氟烷、苯妥英鈉、磺胺異乙
噻二唑、甲基硫氧嘧啶、乙胺碘呋酮、戒酒硫、氨苯砜）；中毒（如毒覃、四氯化
碳、磷）；其他（如肝豆狀核變性、Budd-Chiari綜合征、Reye綜合征、妊娠期脂
肪肝、轉(zhuǎn)移性肝癌、腔毒血癥、缺血、休克、高溫、低溫、自身免疫性肝炎）。
所有親肝病毒都能引起ALF。急性病毒性肝炎是ALF最常見的原因，占所有病例
的72%。但急性病毒性肝炎發(fā)生ALF者少于1%。Acharya等[5]報道印度ALF 423例，
由A、B、D和非A和B型肝炎引起者分別為1.7%、28%、3.8%和62%。Hoofnagle等[1]
報道美國ALF 60例，由A、B和非A非B或C型肝炎引起者分別為8%、15%和38%。C型肝
炎很少引起ALF，有報道在日本和遠東發(fā)生率較高，偶有慢性C型肝炎疊加急性B型
肝炎引起ALF。A型肝炎引起ALF的預后比B型肝炎引起者好，其生存率分別為70%和
40%，非A非B型肝炎引起的ALF預后最差，生存率少于20%。
隨著損害肝臟藥物的不斷增加，藥源性ALF的發(fā)生率也相應增加。撲熱息痛過
量是英國的ALF的主要原因，病死率約為40%。長期酗酒和服用酶誘導藥者，由于毒
性代謝產(chǎn)物N-乙酰-P苯醌亞胺增加，更易發(fā)生中毒。Acharya等[5]報道印度4.5%
ALF由抗結核藥引起。最近，Tameda等[7]報道日本25%特發(fā)性ALF是服用乙肼苯噠嗪
（ecarazine）所致。Ellis等[8]報道服用克斯他散（ecstasy）引起ALF。
毒覃中毒是法國ALF較常見的原因。服食3個毒覃即可致命。在法國和美國加州
，每年引起大量業(yè)余蘑菇采集者死亡。其預后主要取決于是否及時診斷和治療。
臨床表現(xiàn)[2，3]
ALF的臨床表現(xiàn)取決于病因和就診時間。早期可能只有惡心、嘔吐、腹痛和脫
水等非特異性表現(xiàn)，容易誤診。隨后可出現(xiàn)黃疸、凝血功能障礙、酸中毒或堿中毒
、低血糖和昏迷等。精神活動障礙和凝血酶原時間（PT）延長是ALF的特征。臨床
上將肝性腦病分為4期：Ⅰ期表現(xiàn)為精神活動遲鈍，存活率為70%；Ⅱ期表現(xiàn)為行為
失常（精神錯亂、欣快）或嗜睡，存活率為60%；Ⅲ期表現(xiàn)為昏睡，存活率為40%；
Ⅳ期表現(xiàn)為昏迷，存活率為20%。
治 療[2，3]
ALF的臨床過程為進行性多器官功能衰竭，除中毒引起者可用解毒藥外，無特
效療法。其治療目的是維持生命機能，期望肝功能恢復或獲得供肝者。
一般處理 靜休，避免外界刺激。積極尋找病因。測定血糖、血撲熱息痛濃度
、血漿銅藍蛋白（50歲以下）、PT。行血清肝炎病毒標志物檢查和毒物篩選試驗。
密切觀察患者精神狀態(tài)、血壓、尿量。常規(guī)給予H2受體拮抗劑預防應激性潰瘍。病
情惡化者應及早轉(zhuǎn)送肝移植中心。通常需要停留尿管以測定每小時尿量，靜脈導管
插管監(jiān)測中心靜脈壓，動脈插管連續(xù)監(jiān)測血壓和采集血標本。病情進一步惡化需要
通氣者常要插Swan-Ganz肺導管，并進行顱內(nèi)壓監(jiān)測和頸靜脈導管插管。皮質(zhì)類固
醇、肝素、胰島素、胰高血糖素治療無效。抗病毒藥未被用于治療ALF。
肝性腦病和腦水腫 ALF肝性腦病常驟起，偶有發(fā)生在黃疸之前。常有激動、
妄想、運動過度，迅速轉(zhuǎn)為昏迷。有報道苯二氮 受體拮抗劑氟馬西尼（flumaze
nil）至少能暫時減輕昏迷程度。75%～80%Ⅳ期肝性腦病的ALF患者發(fā)生腦水腫，是
ALF的主要死因。提示顱內(nèi)壓增高的臨床征兆有：①收縮期高血壓（持續(xù)性或陣發(fā)
性）；②心動過緩；③肌張力增高，角弓反張，去腦樣姿勢；④瞳孔異常（對光反
射遲鈍或消失）；⑤腦干型呼吸，呼吸暫停。但這些征兆可能在肝性腦病晚期出現(xiàn)
或不出現(xiàn)，因此不是腦水腫良好的指標。顱內(nèi)壓超過2.7kPa（20mmHg）通常伴有腦
水腫。顱內(nèi)壓可在臨床征兆出現(xiàn)前迅速增高，引起腦死亡，應緊急治療。非侵入性
檢查（如CT）敏感性差，即使顱內(nèi)壓很高，也不能檢出腦水腫。許多肝病中心更喜
歡用硬腦膜外、硬腦膜下或腦實質(zhì)內(nèi)換能器等侵入性檢查方法，連續(xù)監(jiān)測顱內(nèi)壓。
多數(shù)需要機械通氣，特別是達到原位肝移植（orthotopic liver transplantatio
n, OLT）標準，在凝血功能障礙糾正后的患者，應插入顱內(nèi)壓監(jiān)測器。在麻醉誘導
期、手術期和術后24小時尤為有用。期望顱內(nèi)壓維持在2.7kPa(20mmHg)以下，同時
腦灌注壓（平均動脈壓-顱內(nèi)壓）在8kPa(60mmHg)以上。腦灌注壓低于5.3kPa(40m
mHg)者顯示病情危急，持續(xù)1小時以上者可能發(fā)生嚴重的永久性神經(jīng)損傷和/或腦死
亡，多數(shù)人認為是OLT的禁忌證。顱內(nèi)壓換能器監(jiān)測有許多并發(fā)癥（顱內(nèi)出血、感
染、腦脊液漏），因此應限于專門的中心應用。硬腦膜外、硬腦膜下和腦實質(zhì)內(nèi)換
能器的并發(fā)癥發(fā)生率分別為3.8%、20%和22%。有人應用頸靜脈導管連續(xù)測定靜脈氧
飽和度，幫助制定最合適的治療顱內(nèi)壓增高的方法。有報道連續(xù)簡單腦電圖分析，
及時發(fā)現(xiàn)癲癇，給予治療，可以減少繼發(fā)性腦水腫。
ALF腦水腫治療方法很多，但只有少數(shù)其療效經(jīng)對照試驗證實。治療慢性肝性
腦病的一般方法，例如禁食蛋白質(zhì)、服用乳果糖和新霉素，對嚴重急性肝性腦病者
既無效又不切合實際。過去從胃管中常規(guī)注入乳果糖，但從未證實有肯定的療效。
此外，有人擔心乳果糖引起過多的液體從腸道丟失。新霉素有可能加速腎功能衰竭
的發(fā)展。
關于 ALF患者最佳的床頭位置，尚有爭論。Davenport等報道最好抬高床頭與
水平面成45°。但有人認為超過20°會減少腦灌注壓，可能有害。最近Herrine等
研究顯示，為了達到較大的腦灌注壓，抬高床頭30°更為合適。早期實驗資料提示
輕度低溫對減輕腦水腫有好處。過度通氣治療ALF腦水腫是一種經(jīng)驗療法。有對照
的研究結果顯示過度通氣并不減少顱內(nèi)高壓的發(fā)生率或發(fā)作次數(shù)，進一步研究表明
會減少腦血流和腦氧攝取。因此不推薦為常規(guī)療法。頻繁的氣管吸引可引起短暫的
顱內(nèi)壓增高，應權衡利弊后謹慎應用。
有報道甘露醇能提高ALF并發(fā)Ⅳ期肝性腦病患者的存活率。該藥能減少腦組織
水分和降低顱內(nèi)壓。有顱內(nèi)壓增高的臨床征兆或顱內(nèi)壓超過2.7kPa(20mmHg)者，可
用甘露醇0.5～1.0g/kg（20%溶液）靜脈輸注，20分鐘內(nèi)注完。如有足夠的利尿效
應，血清滲透壓仍然低于320 nOsm，必要時可重復給藥。
Forbes等[9]報道用硫噴妥鈉（thiopental）治療暴發(fā)性肝功能衰竭并發(fā)急性
腎功能衰竭和顱內(nèi)壓增高，對其他療法無效者13例，結果5例（38.0%）存活。本藥
作用機制仍未清楚，似乎是由于腦血管收縮減少腦充血和腦代謝率降低，而且可能
作為一種抗驚厥藥或抗氧化劑起作用。本藥一般限用于顱內(nèi)高壓對甘露醇無反應和
腦血流良好的病例，可引起嚴重低血壓，因此需嚴密監(jiān)測，積極維持血循環(huán)。
N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine, NAC）對所有原因引致的ALF都有效。N
AC對顱內(nèi)壓無直接影響，但通過增加腦血流和提高組織氧消耗可減輕腦水腫。此外
，NAC作為一種自由基清除劑而產(chǎn)生療效。但是否常規(guī)應用仍在爭論中。
感染
ALF患者由于防御機制損害和血管內(nèi)插管原因，容易發(fā)生感染。11% ALF死于膿
毒血癥。有報道ALF 50例，經(jīng)細菌學檢查證實感染者占80%。70%為G+菌，36%為金
黃色葡萄球菌，其次為G-菌，特別是大腸桿菌。亦有報道G-細菌是感染的主要細菌
。約1/3患者并發(fā)真菌感染，主要是白色念珠菌，發(fā)生于疾病的晚期。早期應用廣
譜抗生素預防感染無效，而且會發(fā)生有多種抵抗力的細菌感染。30%以上感染患者
無典型的臨床征兆（如發(fā)熱、白細胞增多）。因此早期發(fā)現(xiàn)感染并給予積極治療是
改善預后的關鍵。
凝血功能障礙 ALF患者幾乎都有凝血功能障礙。這是由于凝血因子及其抑制
物合成不足、消耗增加和血小板異常。是否繼發(fā)于彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）尚未
清楚。近年來需要輸血的嚴重出血者已很少。由于應用H2受體拮抗劑和硫糖鋁，最
常見的上消化道出血發(fā)生率已顯著減少。預防性應用新鮮冰凍血漿并不能改善預后
。只有明顯出血準備外科手術和侵入性檢查才用新鮮冰凍血漿或其他特殊因子濃縮
物以糾正凝血功能障礙。血小板少于50000/mm3者，可能需要輸血小板。頸內(nèi)靜脈
中心靜脈導管插入術比鎖骨下靜脈導管插入術安全，無需糾正凝血功能障礙。
腎功能衰竭 約50% ALF患者發(fā)生少尿性腎功能衰竭。撲熱息痛誘發(fā)的腎功能
衰竭可無肝功能衰竭，通常預后良好。非撲熱息痛引起的ALF，在嚴重肝損害的早
期發(fā)生腎功能衰竭，通常伴有肝性腦病和真菌感染，預后不良。慣用低劑量多巴胺
維持腎的灌注，但其療效未得到對照研究的證實。血肌肝＞400μmol/L、液體過量
、酸中毒、高鉀血癥和少尿性腎功能衰竭合用甘露醇患者，要選用腎替代療法。持
續(xù)性血液過濾（動脈-靜脈或靜脈-靜脈）優(yōu)于間歇性血液過濾。由于衰竭肝臟合成
尿素減少，血漿尿素監(jiān)測不是ALF腎功能的良好指標。
心血管異常 ALF心血管異常的臨床表現(xiàn)是以低血壓為特征。其處理包括在肺
動脈楔壓和心排出量監(jiān)測下補液。如補液不能恢復循環(huán)，要用血管加壓藥。腎上腺
素和去甲腎上腺素最常用。血管緊張素Ⅱ用于較難治病例。盡管血管加壓藥有維持
平均動脈壓的療效，但由于減少組織氧消耗，其應用受到明顯限制。同時應用微循
環(huán)擴張藥前列環(huán)素或NAC可克服這種副作用。增加血管加壓藥用量維持心血管的穩(wěn)
定是預后不良因素，應認為是OLT的相對禁忌證。
代謝紊亂 由于ALF患者葡萄糖自身穩(wěn)定性嚴重損害，通常有低血糖。撲熱息
痛過量代謝性酸中毒與腎功能無關，是預測預后最重要的指標。其他病因的ALF，
中樞呼吸性堿中毒更為常見。其他代謝異常如低磷血癥和低鎂血癥并非少見，必要
時予以治療。
肝移植 OLT是目前治療AFL最有效的方法。1年存活率為50%～80%。OLT患者的
選擇非常重要。O’Grady等根據(jù)病因提出ALF患者作OLT的適應證。撲熱息痛引起的
ALF，如果動脈血pH＜7.3（不管腦病分期）或Ⅲ、Ⅳ期肝性腦病伴有PT＞100s和血
清肌酐＞300μmol/L者，適宜作OLT。非撲熱息痛引起的ALF，不管腦病分期，如果
PT＞100s，或下列5項中具備任何3項者，宜作OLT：①年齡＜10歲或＞40歲；②病
因為非A非B型肝炎、氟烷誘發(fā)肝炎或特異體質(zhì)藥物反應；③腦病開始前黃疸持續(xù)時
間＞7天；④PT＞50s；⑤血清膽紅素＞300μmol/L。OLT絕對禁忌證包括不能控制
的顱內(nèi)高壓、難治性低血壓、膿毒血癥和成人呼吸窘迫綜合征（ARDS）。
輔助肝移植（auxiliary liver transplantation） 即在患者自身肝旁植入
部分肝移植物（輔助異位肝移植）或切除部分自身肝后在原位植入減少體積的肝移
植物（輔助原位肝移植）。當自身肝再生，功能恢復后可停用免疫抑制劑。有報道
輔助肝移植30例，追蹤11個月，存活率為63%，70%自身肝完全再生，43%肝功能恢
復正常，停用免疫抑制劑。缺點是移植技術困難，術后并發(fā)癥發(fā)生率高。
生物人工肝（bioartificial liver, BAL）[10 ～ 12]
肝移植最大的困難是供肝者短缺。鑒于ALF患者的自身肝可能完全恢復，理論
上肝支持系統(tǒng)（liver support system）幫助患者度過恢復期是最好的治療方法。
非生物肝支持系統(tǒng)包括血液透析、炭和樹脂血液灌注、血和血漿交換已被廣泛應用
，但未證實有效。生物人工肝和體外肝輔助裝置（ELAD）是由內(nèi)有大量肝細胞的空
心纖維生物反應器（bioreactor）所組成。最近Ellis等用ELAD治療ALF 24例，其
中有明顯存活機會者17例，治療組和對照組的存活率分別為78%和75%。達到肝移植
指標者7例，治療組和對照組的存活率分別為33%和25%。有人報道用人工生物肝治
療ALF 18例，結果16例成功地過度到OLT，沒有殘留神經(jīng)并發(fā)癥。但這種有前途的
治療方法仍處在研究的早期階段，需作進一步臨床試驗以證實其安全性和療效。
實驗研究資料提示肝細胞移植治療ALT是可行和有效的。但在臨床應用前，需
要進一步研究以保證肝細胞的高度生存力和代謝活力，并了解最適合的細胞來源（
人、動物或胎肝細胞）和植入途徑（腹腔內(nèi)、脾內(nèi)或經(jīng)頸靜脈的門靜脈內(nèi)植入）。
最近初步研究報道，用冷藏的人肝細胞經(jīng)門靜脈注入治療兒童ALF 3例，全部存活
，無需做OLT。
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