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兒童急性淋巴細(xì)胞白血�。拢疲头桨傅难芯窟M(jìn)展
兒童急性淋巴細(xì)胞白血�。拢疲头桨傅难芯窟M(jìn)展關(guān)鍵詞] 兒童 白血病 研究進(jìn)展
健康網(wǎng)訊: 李娟 顧龍君 200127長(zhǎng)沙長(zhǎng)海醫(yī)院上海兒童醫(yī)學(xué)中心 �。粒蹋� ＢＦＭ為德國(guó)柏林 法蘭克福 蒙斯特(Ｂｅｒｌｉｎ Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ Ｍ櫣ｎｓｔｅｒ,ＢＦＭ)急性淋巴細(xì)胞性白血病(ａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ,ＡＬＬ)研究協(xié)作組的簡(jiǎn)稱。這一協(xié)作組在過(guò)去的20～30年間對(duì)兒童ＡＬＬ進(jìn)行了大量的臨床研究,提出了早期治療反應(yīng)的預(yù)后意義,對(duì)兒童ＡＬＬ的治療做出了巨大貢獻(xiàn)。ＡＬＬ ＢＦＭ對(duì)兒童ＡＬＬ治療的研究進(jìn)展大致可分為以下幾個(gè)階段:20世紀(jì)70年代的早期試驗(yàn)性研究、ＡＬＬ ＢＦＭ 81方案、ＡＬＬ ＢＦＭ 83方案、ＡＬＬ ＢＦＭ 86方案、ＡＬＬ ＢＦＭ 90方案、ＡＬＬ ＢＦＭ 95方案、ＡＬＬ ＢＦＭ 2000方案。這些方案對(duì)兒童ＡＬＬ的診斷和治療作了一系列調(diào)整,現(xiàn)將其演變和進(jìn)展作一綜述。一、診斷 主要根據(jù)ＦＡＢ形態(tài)學(xué)分型和細(xì)胞化學(xué)綜合分析結(jié)果[1],確診ＡＬＬ的依據(jù)是外周血涂片發(fā)現(xiàn)幼稚淋巴細(xì)胞或骨髓中幼稚淋巴細(xì)胞不少于25%。確診中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(ｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ,ＣＮＳＬ)則需符合下列條件之一:腦脊液中白細(xì)胞計(jì)數(shù)>5個(gè)/μｌ和涂片鏡檢發(fā)現(xiàn)幼稚淋巴細(xì)胞,或ＣＴ發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)浸潤(rùn)[2]。免疫分型主要依據(jù)歐洲白血病免疫分型協(xié)作組(ＥｕｒｏｐｅａｎＧｒｏｕｐｆｏｒｔｈｅＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＣｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎｏｆｌｅｕｋａｅｍｉａｓ,ＥＧＩＬ)的建議[3]。細(xì)胞遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)不僅有助于診斷,而且可以提供某些預(yù)后信息。ＡＬＬ ＢＦＭ協(xié)作組也相繼開展了細(xì)胞遺傳學(xué)研究。提出ｔ(9;22)和ｔ(4;11)等異常核型的預(yù)后意義。幼稚淋巴細(xì)胞的ＤＮＡ指數(shù)(ＤＩ)為白血病細(xì)胞Ｇ0/Ｇ1期細(xì)胞同正常細(xì)胞的比率,以ＤＩ=1 16為界用于評(píng)估預(yù)后[4]。1992年12月,在各實(shí)驗(yàn)中心開展了逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(ＲＴ ＰＣＲ)技術(shù)用于檢測(cè)ＢＣＲ ＡＢＬ融合基因以來(lái)[5],通過(guò)2年隨訪發(fā)現(xiàn)ＢＣＲ ＡＢＬ(+)患兒的2年無(wú)事故生存(ｅｖｅｎｔ ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ,ＥＦＳ)為53%,ＢＣＲ ＡＢＬ(-)患兒為76%,兩者差異有顯著性。二、臨床分型 1.ＢＦＭ危險(xiǎn)因子(ｒｉｓｋｆａｃｔｏｒ,ＲＦ):ＡＬＬ ＢＦＭ協(xié)作組在1976年首次提出ＲＦ這一概念,用以衡量ＡＬＬ初診時(shí)白血病細(xì)胞負(fù)荷并進(jìn)行危險(xiǎn)程度分型。該方案規(guī)定ＲＦ用統(tǒng)一公式計(jì)算表示:ＲＦ=0.2×ｌｏｇ(血中幼稚細(xì)胞數(shù)/μｌ+1)+0.06×肝ｃｍ+0.04×脾ｃｍ(均為肋下ｃｍ數(shù))[6]。 2.潑尼松治療試驗(yàn):潑尼松治療試驗(yàn)這一概念最初在ＡＬＬ ＢＦＭ 83方案中形成[7]。ＡＬＬ ＢＦＭ 83方案對(duì)全部ＡＬＬ患兒進(jìn)行潑尼松治療反應(yīng)試驗(yàn):以潑尼松單藥治療7天,并在潑尼松治療的第1天給予氨甲喋呤(ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ,ＭＴＸ)鞘內(nèi)注射1次。為了防止急性腫瘤溶解綜合征的發(fā)生,應(yīng)根據(jù)白細(xì)胞計(jì)數(shù),腎功能指標(biāo)及各項(xiàng)機(jī)體代謝參數(shù),將潑尼松劑量逐漸增加至60ｍｇ/(ｍ2·ｄ)。根據(jù)治療第8天(ｄ8)外周血幼稚細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)進(jìn)行評(píng)估:如幼稚淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≤1000/μｌ為潑尼松敏感(ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅｇｏｏｄｒｅｓｐｏｎｓｅ,ＰＧＲ);如幼稚淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)>1000/μｌ為潑尼松不敏感(ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅｐｏｏｒｒｅｓｐｏｎｓｅ,ＰＰＲ)。ＡＬＬ ＢＦＭ 83方案的研究結(jié)果進(jìn)一步表明:潑尼松治療試驗(yàn)?zāi)芙沂景籽〖?xì)胞的內(nèi)在耐藥性,并與預(yù)后相關(guān)。 3.臨床分型體系的演變:20世紀(jì)80年代之前,兒童ＡＬＬ ＢＦＭ協(xié)作組對(duì)ＡＬＬ尚無(wú)系統(tǒng)的臨床分型體系。ＡＬＬ ＢＦＭ 81方案中根據(jù)ＲＦ將患兒分為三組,規(guī)定:標(biāo)危(ＳＲ)ＲＦ<1.2,中危(ＭＲ)ＲＦ為1.2～1.7,高危(ＨＲ)ＲＦ≥1.7。ＡＬＬ ＢＦＭ 83方案中,進(jìn)一步將標(biāo)�；純悍譃榈蜆�(biāo)危組(ＬＳＲ)ＲＦ<0.8,高標(biāo)危組(ＨＳＲ)ＲＦ為0.8～1.2,中、高危分組與ＡＬＬ ＢＦＭ 81方案相同。因ＡＬＬ ＢＦＭ 83方案中發(fā)現(xiàn)了潑尼松治療試驗(yàn)的重大意義,故ＡＬＬ ＢＦＭ 86方案和ＡＬＬ ＢＦＭ 90方案,主要根據(jù)ＲＦ和潑尼松治療反應(yīng)進(jìn)行臨床分型。ＡＬＬ ＢＦＭ 86方案具體危險(xiǎn)分組如下:標(biāo)危組(ＳＲＧ):ＲＦ<0 8,ＰＧＲ,無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累,無(wú)縱隔腫物;危險(xiǎn)組(ＲＧ):ＲＦ≥0.8及ＰＧＲ,或ＰＧＲ伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累或縱隔腫物;試驗(yàn)組(ＥＧ):ＰＰＲ,或誘導(dǎo)治療第40天未達(dá)完全緩解(ｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｍｉｓｓｉｏｎ,ＣＲ)[8]。ＡＬＬ ＢＦＭ 90方案危險(xiǎn)分組基本同ＡＬＬ ＢＦＭ 86方案;不同之處:用Ｔ ＡＬＬ因素取代縱隔腫物因素,高危組增加Ｐｈ+染色體這一高危指標(biāo)[9]。 ＡＬＬ ＢＦＭ 95方案在以往研究基礎(chǔ)上,臨床分型體系較以往體系(主要依據(jù)ＲＦ和潑尼松治療反應(yīng))更為準(zhǔn)確。ＳＲＧ患兒必須滿足以下條件:ＰＧＲ;誘導(dǎo)治療第33天(ｄ33)骨髓達(dá)ＣＲ;不存在ｔ(9;22)易位或ＢＣＲ ＡＢＬ融合基因,無(wú)ｔ(4;11)易位或ＭＬＬ ＡＦ4基因重組;ＷＢＣ<20000/μｌ及年齡≥1歲、<6歲;非Ｔ ＡＬＬ。中危組(ＭＲＧ)除符合前3個(gè)條件外還具有下述表現(xiàn)之一:ＷＢＣ≥20000/μｌ;年齡<1歲或≥6歲。但高危組(ＨＲＧ)患兒只需符合下列條件之一:ＰＰＲ;ｄ33骨髓未達(dá)ＣＲ;ｔ(9;22)易位或ＢＣＲ ＡＢＬ融合基因;ｔ(4;11)易位或ＭＬＬ ＡＦ4融合基因。顯然,該方案提供了一種嚴(yán)格的臨床分型體系,尤其是ＳＲＧ與ＭＲＧ的分組。 1991年以來(lái),一些ＢＦＭ研究小組采用靈敏的實(shí)驗(yàn)技術(shù)檢測(cè)白血病的微量殘留(ｍｉｎｉｍａｌｒｅｓｉｄｕａｌｄｉｓｅａｓｅ,ＭＲＤ),如檢測(cè)Ｔ細(xì)胞受體基因重排、免疫球蛋白重鏈(ＩｇＨ)基因重排[10]。研究結(jié)果表明,在化療期間的特定時(shí)間點(diǎn)ＭＲＤ的檢測(cè)能夠提供特殊的預(yù)后信息;但檢測(cè)ＭＲＤ技術(shù)要求較高,因此這種技術(shù)不能普遍開展。在1998年,ＢＦＭ和意大利兒童血液腫瘤協(xié)會(huì)(ＩｔａｌｉａｎＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆＰｅｄｉａｔｒｉｃＨｅｍａｔｏｌｏｇｙａｎｄＯｎｃｏｌｏｇｙ,ＡＩＥＯＰ)聯(lián)合制定一個(gè)新的方案。該方案主要根據(jù)治療反應(yīng)將患兒進(jìn)行臨床分型,而不再依賴于診斷時(shí)存在的一些危險(xiǎn)因素,諸如年齡、白細(xì)胞總數(shù)、免疫分型等。三、治療 1.主要碩果:兒童ＡＬＬ ＢＦＭ在一系列臨床試驗(yàn)中,主要對(duì)以下四個(gè)方面有逐步的較深入的認(rèn)識(shí):(1)強(qiáng)化治療為化療的一個(gè)必要組成部分;(2)預(yù)防性頭顱放療(ｃｒａｎｉａｌｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ,ＣＲＴ)將照射總劑量降低至12Ｇｙ,以改善長(zhǎng)期存活者的生存質(zhì)量,如果早期給予全身強(qiáng)烈化療和較強(qiáng)烈的氨甲喋呤+阿糖胞苷+地塞米松(ＭＴＸ+Ａｒａｃ+Ｄｅｘ)“三聯(lián)”鞘內(nèi)注射治療(按腦脊液容量計(jì)算足量給予),可以不進(jìn)行預(yù)防性頭顱放療;(3)維持治療24個(gè)月比18個(gè)月全身復(fù)發(fā)率低;(4)ＰＰＲ患兒全身復(fù)發(fā)率較ＰＧＲ患兒高,在ＡＬＬ ＢＦＭ 90研究中報(bào)道ＰＧＲ患兒8年ＥＦＳ為80%[9]。 2.關(guān)鍵性藥物和(或)成分的調(diào)整:(1)蒽環(huán)類藥物:它作為ＡＬＬ ＢＦＭ方案中誘導(dǎo)治療及強(qiáng)化治療的主要藥物之一。早在ＡＬＬ ＢＦＭ 79方案中,誘導(dǎo)治療柔紅霉素(ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ,ＤＮＲ)的劑量為25ｍｇ/(ｍ2·次)×4次,強(qiáng)化治療阿霉素(ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ,ＡＤＲ)劑量為25ｍｇ/(ｍ2·次)×4次。ＡＬＬ ＢＦＭ 81方案與之相比,兩者劑量均調(diào)整至30ｍｇ/(ｍ2·次)×4次。ＡＬＬ ＢＦＭ 86方案進(jìn)一步將ＤＮＲ劑量增加至40ｍｇ/(ｍ2·次)×4次,ＡＤＲ劑量同前。蒽環(huán)類藥物的主要毒副作用為心臟毒性,并與該類藥物的累計(jì)劑量相關(guān)。ＡＬＬ ＢＦＭ 86方案已發(fā)現(xiàn)一部分患兒心功能受到影響(當(dāng)累計(jì)劑量達(dá)280ｍｇ/ｍ2時(shí))。因此ＡＬＬ ＢＦＭ 90方案中ＤＮＲ與ＡＤＲ劑量均減少到30ｍｇ/(ｍ2·次)×4次,將累計(jì)劑量減少25%(累計(jì)劑量240ｍｇ/ｍ2)�，F(xiàn)在的ＡＬＬ ＢＦＭ方案中蒽環(huán)類藥物累計(jì)劑量為240ｍｇ/ｍ2。(2)左旋門冬酰氨酶(Ｌ ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ,Ｌ ＡＳＰ):Ｌ ＡＳＰ亦作為誘導(dǎo)緩解的主要藥物之一。誘導(dǎo)治療階段,在ＡＬＬ ＢＦＭ 83方案以前Ｌ ＡＳＰ用法為5000Ｕ/(ｍ2·ｄ),ｉｖ,ｄ1 21;ＡＬＬ ＢＦＭ83、86、90方案,采用隔天1劑10000Ｕ/(ｍ2·ｄ),ｉｖ,共用8次,起始用藥時(shí)間3個(gè)方案分別是ｄ26、ｄ19、ｄ12;ＡＬＬ ＢＦＭ 95方案采用5000Ｕ/(ｍ2·次),ｉｖ,共用8次,隔天1劑,始于ｄ12。強(qiáng)化階段給予10000Ｕ/(ｍ2·ｄ),ｉｖ,每周2次×2周。當(dāng)來(lái)源于Ｅ.ｃｏｌｉ的Ｌ ＡＳＰ發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)時(shí),可嘗試用來(lái)源于Ｅｒｗｉｎｉａ的Ｌ ＡＳＰ替代之。(3)ＭＴＸ:最初在ＡＬＬ ＢＦＭ 81方案中,隨機(jī)對(duì)標(biāo)�；純翰捎弥袆┝康模停裕豙0 5ｇ/(ｍ2·24ｈ)],共4個(gè)療程,2療程間間隔2周。以評(píng)價(jià)其在預(yù)防ＣＮＳＬ的作用。ＡＬＬ ＢＦＭ 83方案對(duì)全部患兒采用中劑量ＭＴＸ(0.5ｇ/ｍ2×4)。ＡＬＬ ＢＦＭ86、90、95方案中采用大劑量ＭＴＸ(ＨＤ ＭＴＸ)[5.0ｇ/(ｍ2·24ｈ)],共4個(gè)療程,2療程間隔2周。同時(shí)行“三聯(lián)”鞘內(nèi)注射,ＡＬＬ ＢＦＭ 86方案已證實(shí)ＨＤ ＭＴＸ能夠有效地預(yù)防髓外白血病,減少做ＣＲＴ的比率。(4)頭顱放療:在應(yīng)用中、大ＭＴＸ預(yù)防白血病髓外復(fù)發(fā)的這一治療措施之前(1982年前),在誘導(dǎo)緩解治療的第二階段,是采用ＣＲＴ預(yù)防ＣＮＳＬ的復(fù)發(fā),單ＣＲＴ不能預(yù)防睪丸白血病(ｔｅｓｔｉｃｌｅｌｅｕｋｅｍｉａ,ＴＬ)的復(fù)發(fā)及其他髓外復(fù)發(fā)。ＡＬＬ ＢＦＭ 83方案以后ＣＲＴ用于強(qiáng)化治療結(jié)束后,但在標(biāo)�；純褐芯筒辉偈褂梅暖�。ＣＲＴ劑量自ＡＬＬ ＢＦＭ 81方案以后,由18Ｇｙ減至12Ｇｙ。 3.各階段治療方案的調(diào)整:ＡＬＬ ＢＦＭ早在20世紀(jì)70年代的試驗(yàn)性研究中采用8種藥物誘導(dǎo)治療8周,稱方案Ⅰ(階段Ａ:潑尼松、長(zhǎng)春新堿、柔紅霉素、左旋門冬酰胺酶四藥聯(lián)合化療;階段Ｂ:環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、6 巰嘌呤及鞘內(nèi)注射ＭＴＸ聯(lián)合化療),階段Ｂ給予ＣＲＴ,該方案將5年ＥＦＳ提高至(55±6)%。此方案開創(chuàng)了ＡＬＬ聯(lián)合化療和中樞神經(jīng)系統(tǒng)放療取得長(zhǎng)期無(wú)病生存的新紀(jì)元[11]。但是,這種方法不能治療診斷時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)很高的患兒,因此,1976年提出方案Ⅱ作為早期強(qiáng)化治療,其組成成分基本為原誘導(dǎo)方案中的藥物[階段Ａ:地塞米松、長(zhǎng)春新堿、阿霉素、左旋門冬酰胺酶;階段Ｂ:為環(huán)磷酰胺(只在方案Ⅱ使用)、阿糖胞苷、硫鳥嘌呤、鞘內(nèi)注射ＭＴＸ],結(jié)果明顯提高ＨＲ患兒的治療效果[12]。ＡＬＬ ＢＦＭ在其一系列臨床試驗(yàn)中有3種強(qiáng)化治療方案,即方案Ⅱ、方案Ⅲ、方案Ⅳ。方案Ⅲ:與方案Ⅱ不同之處在于階段Ｂ不用環(huán)磷酰胺;方案Ⅳ只在ＡＬＬ ＢＦＭ 81方案ＨＲ患兒中使用,其特點(diǎn)是采用阿糖胞苷聯(lián)合足葉乙甙化療8周。以上各強(qiáng)化方案在ＡＬＬ ＢＦＭ一系列方案中分別體現(xiàn)。 在ＡＬＬ ＢＦＭ 81方案中,圍繞2個(gè)問(wèn)題進(jìn)行了一系列的臨床試驗(yàn)研究[13]。(1)ＳＲ患兒中,比較預(yù)防性ＣＲＴ與靜脈用中劑量ＭＴＸ[0.5ｇ/(ｍ2·24ｈ)]聯(lián)合鞘內(nèi)注射ＭＴＸ,結(jié)果提示兩者在預(yù)防ＣＮＳＬ方面無(wú)明顯差別;(2)將維持治療由24個(gè)月縮短至18個(gè)月,旨在探索較長(zhǎng)的維持治療可否提高無(wú)病生存率和降低復(fù)發(fā)率。結(jié)果提示維持治療24個(gè)月的結(jié)果優(yōu)于18個(gè)月;此外,將蒽環(huán)類藥物劑量增加。因長(zhǎng)春新堿和潑尼松沖擊治療在維持治療中療效甚微,故不再使用,而用ＭＴＸ[20ｍｇ/(ｍ2·周),口服]和6 ＭＰ[50ｍｇ/(ｍ2·ｄ),口服]作維持治療。ＡＬＬ ＢＦＭ 83方案中,在不同危險(xiǎn)分組中進(jìn)行了對(duì)照性臨床試驗(yàn)。(1)在ＬＳＲ患兒中隨機(jī)對(duì)照強(qiáng)化方案Ⅱ的療效,結(jié)果表明,在鞏固治療后,適當(dāng)延遲強(qiáng)化治療也能取得良好的療效,更重要的是降低了化療的不良作用。(2)在ＨＳＲ患兒中比較12Ｇｙ與18Ｇｙ的ＣＲＴ是否一樣有效,結(jié)果發(fā)現(xiàn)放療劑量對(duì)中樞神經(jīng)復(fù)發(fā)率無(wú)影響。(3)進(jìn)一步探討維持治療時(shí)間,在ＡＬＬ ＢＦＭ81和83方案中共有764例患兒隨機(jī)參加該試驗(yàn),結(jié)果表明:維持治療24個(gè)月的8年無(wú)病生存率(ｄｉｓｅａｓｅｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ,ＤＦＳ)為(77.3±2.3)%,18個(gè)月者為(71 2±2.4)%;兩者中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)無(wú)差別,但對(duì)其他髓外和血液學(xué)復(fù)發(fā)來(lái)說(shuō),24個(gè)月的維持治療復(fù)發(fā)較少。 ＡＬＬ ＢＦＭ 86方案始于1986年10月,來(lái)自德國(guó)、奧地利的61個(gè)臨床中心參加了該試驗(yàn),主要探討以下幾個(gè)問(wèn)題:(1)強(qiáng)化治療的重要性:ＳＲＧ患兒中對(duì)照比較強(qiáng)化治療對(duì)ＥＦＳ的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn),行強(qiáng)化治療的患兒較不行強(qiáng)化治療的患兒ＥＦＳ高。因此強(qiáng)化治療對(duì)提高ＡＬＬ兒童ＥＦＳ意義重大,5年ＥＦＳ可達(dá)75%。(2)ＨＤ ＭＴＸ的作用:ＨＤ ＭＴＸ作為鞏固治療,可有效預(yù)防髓外白血病復(fù)發(fā)。ＨＤ ＭＴＸ維持24ｈ輸注時(shí),腦脊液中可達(dá)穩(wěn)定的細(xì)胞毒濃度,同時(shí)鞘內(nèi)注射ＭＴＸ進(jìn)一步加強(qiáng)了這一作用[14,15]。結(jié)果表明,全部患兒只有1.8%的患兒?jiǎn)为?dú)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)。大多數(shù)無(wú)ＣＮＳＬ的患兒接受ＨＤ ＭＴＸ后可不行ＣＲＴ;但早期治療反應(yīng)差的患兒僅接受ＨＤ ＭＴＸ而不行中樞神經(jīng)系統(tǒng)ＣＲＴ,還有可能發(fā)生ＣＮＳＬ。(3)蒽環(huán)類藥物的劑量:將蒽環(huán)類藥物的累計(jì)劑量增加至280ｍｇ/ｍ2,一部分患兒發(fā)生心功能失常可能與之有關(guān)[16]。ＥＧ組患兒采用米托蒽醌,結(jié)果發(fā)現(xiàn)它對(duì)骨髓抑制明顯從而阻礙了化療的繼續(xù),同時(shí)心臟毒性增加,有3例ＥＧ組患兒死于心肌病變。另外,該研究方案提高了Ｔ ＡＬＬ的療效,這可能與ＨＤ ＭＴＸ有關(guān)。最近一項(xiàng)研究表明,ＨＤ ＭＴＸ可成功治療Ｔ細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤[17]。 ＡＬＬ ＢＦＭ 90方案根據(jù)患兒對(duì)早期治療的反應(yīng)[9],對(duì)患兒進(jìn)行臨床分型,進(jìn)一步調(diào)整治療方案。(1)輪換應(yīng)用化療藥物,以免早期發(fā)生繼發(fā)性耐藥,提高誘導(dǎo)治療強(qiáng)度:提前應(yīng)用Ｌ ＡＳＰ(ＡＬＬ ＢＦＭ 83方案ｄ26、ＡＬＬ ＢＦＭ 86方案ｄ19、ＡＬＬ ＢＦＭ 90方案ｄ12);在誘導(dǎo)早期增加兩次鞘內(nèi)注射“三聯(lián)”。(2)ＭＲＧ患兒(隨機(jī)化研究)在鞏固治療中使用Ｌ ＡＳＰ(25000Ｕ/ｍ2×4次)。結(jié)果顯示,用Ｌ ＡＳＰ和不用Ｌ ＡＳＰ兩者ＥＦＳ差異無(wú)顯著性。關(guān)于實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用Ｅ.ｃｏｌｉＬ ＡＳＰ(德國(guó),Ｍｅｄａｃ產(chǎn)品)對(duì)治療有否影響,研究者仍存在爭(zhēng)議。歐洲癌癥研究組織(ＯＥＲＴＣ)報(bào)道Ｌ ＡＳＰ的制劑類型可能影響ＥＦＳ[18]。(3)ＨＲＧ患兒中采用新的鞏固、強(qiáng)化治療方案,即在短期的誘導(dǎo)治療(5周)之后,用3種不同組合的大劑量化療方案,每方案由ＨＤ ＭＴＸ(5ｇ/ｍ2,ｉｖ,維持24ｈ)和大劑量阿糖胞苷[2ｇ/(ｍ2·次),ｉｖ,每12小時(shí)1次]與地塞米松、長(zhǎng)春新堿、柔紅霉素、異環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、6 巰嘌呤進(jìn)行不同的組合而成。但是這種調(diào)整并未改善ＰＰＲ的預(yù)后,有人認(rèn)為可能與方案中減少烷化劑藥物(異環(huán)磷酰胺累計(jì)劑量較ＡＬＬ ＢＦＭ 86方案減少4倍之多,不使用環(huán)磷酰胺)有關(guān)。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,ＡＬＬ ＢＦＭ 90方案全身復(fù)發(fā)率較高,6年單獨(dú)骨髓復(fù)發(fā)率為(42 7±4)%;6年ＥＦＳ為(34±3)%,較ＡＬＬ ＢＦＭ 86方案的(47±5)%低。(4)降低化療藥物的毒副作用,在ＭＲＧ患兒中減少蒽環(huán)類藥物的劑量和累積劑量。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn),6年ＥＦＳ為(78±1)%,較ＡＬＬ ＢＦＭ 86方案高,而且降低了藥物的心肌毒性。因此,目前ＡＬＬ ＢＦＭ蒽環(huán)類藥物累積劑量為240ｍｇ/ｍ2。(5)在ＭＲＧ和ＨＲＧ患兒中將ＣＲＴ劑量減少至12Ｇｙ,結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的復(fù)發(fā)率并未升高。 ＡＬＬ ＢＦＭ 95方案是在以往ＡＬＬ ＢＦＭ方案的基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái),它首先提供了一種新的更為準(zhǔn)確的臨床分型體系,該方案對(duì)治療的調(diào)整部分已通過(guò)臨床試驗(yàn)得出結(jié)論。(1)在ＳＲ組中,將蒽環(huán)類藥物劑量減少25%,心臟毒性降低,但療效未降低,5年ＥＦＳ為(89±2)%。(2)在ＭＲＧ中,常規(guī)劑量阿糖胞苷[200ｍｇ/(ｍ2·次)]24ｈ持續(xù)靜脈輸注,聯(lián)合ＨＤＭＴＸ作為鞏固治療,結(jié)果該方法無(wú)優(yōu)越性。(3)在ＭＲＧ中(除Ｔ ＡＬＬ外),作了回顧性比較,不行預(yù)防性ＣＲＴ;對(duì)初發(fā)時(shí)累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的患者,放療劑量減少至12Ｇｙ。統(tǒng)計(jì)結(jié)果提示,減少放療未導(dǎo)致整體復(fù)發(fā)率的增加,ＣＮＳＬ復(fù)發(fā)率略有增加。(4)在ＨＲＧ中,通過(guò)強(qiáng)化治療(含有更多的烷化劑藥物)提高治療強(qiáng)度,使ＰＰＲ患兒的5年ＥＦＳ[(49±0.4)%]比ＡＬＬ ＢＦＭ 90方案高。(5)在ＭＲＧ中,增加地塞米松和長(zhǎng)春新堿沖擊治療,能否提高療效,目前尚無(wú)結(jié)論。另外研究中發(fā)現(xiàn):第15天(ｄ15)的骨髓象能夠提供關(guān)于早期治療反應(yīng)的新信息;ＨＲＧ中,ｄ15的骨髓象可提供高復(fù)發(fā)可能的信息,因此它可作為造血干細(xì)胞移植的參考指標(biāo)之一。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的提高,ｔ(9;22)或ｔ(4;11)易位檢出率增加,這些患兒歸為ＨＲ組。但在本方案中其治療結(jié)果無(wú)明顯改善。四、結(jié)語(yǔ) 為迎接新世紀(jì)的挑戰(zhàn),ＡＬＬ ＢＦＭ協(xié)作組聯(lián)合ＡＩＥＯＰ提出ＡＩＥＯＰ ＢＦＭＡＬＬ 2000方案。該方案采用新的臨床分型體系,幾乎全部基于患兒對(duì)治療的反應(yīng):(1)潑尼松治療試驗(yàn):如果患兒化療ｄ8外周血幼稚細(xì)胞>1000/μｌ(ＰＰＲ),則歸為ＨＲ組。(2)誘導(dǎo)治療ｄ33骨髓緩解的程度:如果ｄ33骨髓未達(dá)Ｍ1狀態(tài)(骨髓增生,幼稚細(xì)胞<5%),歸為ＨＲ組。(3)ＭＲＤ反應(yīng),用半定量克隆技術(shù)檢測(cè)化療ｄ33的ＭＲＤ,以評(píng)價(jià)白血病細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)對(duì)治療的反應(yīng),如ｄ33的ＭＲＤ>10 4,為治療反應(yīng)不佳,應(yīng)歸入ＨＲ組。該方案的研究?jī)?nèi)容主要為:通過(guò)敏感的ＭＲＤ檢測(cè)將患兒嚴(yán)格分型,調(diào)整治療強(qiáng)度,提高療效;降低個(gè)體復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),減少毒性;進(jìn)一步探索新的評(píng)估信息,探討定量檢測(cè)化療ｄ15和ｄ52的ＭＲＤ。參考文獻(xiàn)1ＢｅｎｎｅｔｔＪＭ,ＣａｔｏｖｓｋｙＤ,ＤａｎｉｅｌＭＴ,ｅｔａｌ.Ｐｒｏｐｏｓａｌｓｆｏｒｔｈｅｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｈｅａｃｕｔｅｌｅｕｋａｅｍｉａ.Ｆｒｅｎｃｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｂｒｉｔｉｓｈ(ＦＡＢ)ｃｏ ｏｐｅｒａｔｉｖｅｇｒｏｕｐ.ＢｒＪＨａｅｍａｔｏｌ,1976,33:451 458.2ｖａｎｄｅｒＤｏｅｓ ｖａｎｄｅｎＢｅｒｇＡ,ＢａｒｔｒａｍＣＲ,ＢａｓｓｏＧ,ｅｔａｌ.Ｍｉｎｉｍａｌｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓｆｏｒｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓ,ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ,ａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｉｌｄｈｏｏｄａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ(ＡＬＬ)ｉｎｔｈｅ‘ＢＦＭＦａｍｉｌｙ’ＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＧｒｏｕｐ.ＭｅｄＰｅｄｉａｔｒＯｎｃｏｌ,1992,20:497 505.3ＢｅｎｅＭＣ,ＣａｓｔｏｌｄｉＧ,ＫｎｐｐＷ,ｅｔａｌ.Ｐｒｏｐｏｓａｌｓｆｏｒｔｈｅｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆａｃｕｔｅｌｅｕｋｅｍｉａ.Ｌｅｕｋｅｍｉａ,1995,9:1783 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