炎癥和急性冠狀動脈綜合征

炎癥和急性冠狀動脈綜合征[關(guān)鍵詞] 炎癥 急性 冠狀動脈綜合征

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楊勝利 劉惠亮（綜述） 何作云（審校）

急性冠狀動脈(冠脈)綜合征（ACS）包括不穩(wěn)定型心絞痛（UA）、急性心肌梗死（AMI）和心源性猝死，其危害甚大。冠脈斑塊破裂及隨之發(fā)生的血小板聚集和血栓形成是動脈粥樣硬化導致ACS的最重要機制。有人提出炎癥與ACS密切相關(guān)，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)，尤其是ACS為一種炎癥過程，故認為炎性因子C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細胞介素-6(IL-6)等為ACS的危險因子 (1)�，F(xiàn)就其作用綜述如下。

1 ACS冠脈內(nèi)局部炎癥存在證據(jù)van-der-Wal等 (2)研究死于AMI患者的斑塊，其中含有泡沫細胞、巨噬細胞、淋巴細胞和肥大細胞，巨噬細胞和T淋巴細胞是斑塊破裂部位的主要細胞類型，并有白細胞和平滑肌細胞上人類白細胞抗原-DRⅡ(HLA-DRⅡ抗原)的大量表達。血清中巨噬細胞的標記物Neopteri n在ACS中明顯增加 (3)。斑塊肩部是炎癥好發(fā)部位，有大量激活的肥大細胞存在，肥大細胞通過釋放類胰蛋白酶(tryptase)和糜蛋白酶(chymase)引起基質(zhì)降解從而使斑塊不穩(wěn)定、易于破裂。激活的肥大細胞常出現(xiàn)在梗死相關(guān)的冠脈血管的外層，其密度是正常的2倍，整個血管外層參與炎癥過程。當肥大細胞激活時能釋放組胺及其他內(nèi)源性的血管收縮劑導致冠脈痙攣，從而引起臨床癥狀。介入手術(shù)時取出斑塊組織標本和尸檢研究結(jié)果是一致的。ACS患者IL-2受體（CD25）陽性的T淋巴細胞百分比明顯增加，缺血越嚴重增加越明顯。表明不穩(wěn)定斑塊內(nèi)免疫反應(yīng)是激活的。 T淋巴細胞釋放的γ-干擾素通過抑制平滑肌細胞的增殖和減少膠原的合成使斑塊不穩(wěn)定 (4)。所以活化的T淋巴細胞及其產(chǎn)物可作為一種新的預防和治療ACS的靶標 (5)。炎癥細胞因子能引起粥樣斑塊部位血管平滑肌細胞的凋亡。粥樣斑塊內(nèi)的巨噬細胞表達的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)使膠原降解，細胞外基質(zhì)可使斑塊結(jié)構(gòu)不易于破裂。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和IL-1可上調(diào)MMPs。參與炎癥反應(yīng)并在粥樣硬化形成過程起關(guān)鍵作用的許多基因可被轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB（NF-κB）激活，NF- κB在轉(zhuǎn)錄活化單核細胞趨化蛋白-1方面是必需的，并能誘導金屬蛋白酶基因。在人粥樣斑塊血管內(nèi)膜和中膜發(fā)現(xiàn)有活化的NF-κB，且NF-κB活化的程度與冠心病程度相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)UA患者白細胞中NF-κB選擇性高度活化。

2 ACS全身炎癥存在的證據(jù)

研究認為，ACS冠狀竇單核細胞和粒細胞上CD11b/CD18整聯(lián)蛋白受體表達比主動脈竇多，活化的白細胞又增加CD11b/CD18整聯(lián)蛋白受體與活化血小板和內(nèi)皮細胞的相互作用的數(shù)量。在冠心病模型中發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞與冠脈內(nèi)皮相互作用可導致內(nèi)皮功能紊亂。ACS患者循環(huán)中的中性粒細胞具有較低的髓過氧化物酶含量，UA治療后，中性粒細胞髓過氧化物酶就會回升到與穩(wěn)定型心絞痛( SA)和對照組相似，因此中性粒細胞活化是在UA的活動期。血白細胞數(shù)增加可以預測ACS預后 (6)，炎癥介質(zhì)（如補體系統(tǒng)、集聚的免疫球蛋白、免疫復合物）、炎性因子和纖維蛋白降解產(chǎn)物均可導致中性粒細胞活化。在體外遇到免疫或非免疫刺激因素后，單核細胞表面就表達出組織因子并能特異性激活凝血過程。UA患者的血淋巴細胞能誘導培養(yǎng)的單核細胞組織因子活化，而SA和對照組則不能。淋巴細胞誘導單核細胞促凝血活性是活動UA的一個特征，這一特征在急性缺血后的8~12周可能不會被檢出。在急性期，應(yīng)用肝素能降低纖維蛋白肽A濃度。UA患者血中淋巴細胞活化并且免疫反應(yīng)出現(xiàn)在不穩(wěn)定的缺血癥狀之前。與SA相比，UA患者CD＋4和CD＋ 8淋巴細胞HLA-D表達增加�？扇苄訡D40配體在ACS中也明顯增加 (7)。反映患者體內(nèi)炎癥活動程度的CRP水平與冠心病尤其是ACS密切相關(guān) (8)。CRP可能促進血栓形成和動脈粥樣硬化形成。IL-6水平在UA患者中明顯升高，并與短期冠脈事件有關(guān)。在ACS患者中發(fā)現(xiàn)了可溶性細胞內(nèi)黏附分子-1（sICAM-1）、IL-6和CRP增高的炎癥反應(yīng) (9)。補體系統(tǒng)激活也是與動脈粥樣硬化相關(guān)的慢性炎癥過程的一個主要組成部分。另有研究證實肺炎衣原體與ACS密切相關(guān) (10)。

3 ACS的炎癥指標

3．1 CRP： CRP濃度在UA和AMI中是增加的 (11)。心肌細胞損傷時，盡管肌酸激酶和肌鈣蛋白T濃度正常，但CRP和血清淀粉樣蛋白A是增加的。CRP和血清淀粉樣蛋白A是一種非特異性的急性期反應(yīng)蛋白，在大多數(shù)炎癥、感染和組織損傷觸發(fā)下，由細胞因子介導肝臟產(chǎn)生。介導肝臟急性期反應(yīng)蛋白產(chǎn)生的主要細胞因子有IL-1和IL-6。大量流行病學研究證實，在健康人群中，CRP少量增加即可增加AMI的危險。因此有強有力的證據(jù)認為CRP是缺血性心臟病的獨立危險因子，但機制還不清楚。CRP通過結(jié)合C1q和H因子激活經(jīng)典的補體活化途徑。在粥樣斑塊內(nèi)，CRP和終末補體復合物一并存在。CRP也能通過單核細胞引起組織因子表達。CRP在全面判斷心血管事件方面起到重要的作用 (12)。ACS早期血運重建后，CR P增加是近期和長期預后的獨立預測因子 (13)。另外，SA患者放入支架后粥樣斑塊破裂，CRP濃度增高 (14)。也有人認為UA患者住院時的CRP>3.0 mg/L對其預后價值不大。

3．2 細胞黏附分子：內(nèi)皮是一種動力器官，通過各種機制抑制血液凝固和白細胞黏附，保持血液的流動性。組織損傷時，內(nèi)皮細胞活化，表達細胞黏附分子，黏附分子介導活化的白細胞和血小板結(jié)合到內(nèi)皮表面。白細胞結(jié)合和外滲的過程主要依賴于內(nèi)皮細胞上的選擇素和免疫球蛋白，選擇素和免疫球蛋白通過與白細胞上的整聯(lián)蛋白相互作用。人粥樣斑塊內(nèi)內(nèi)皮細胞、巨噬細胞和平滑肌細胞上均有ICAM-1表達。Pasceri等 (15)報道CRP (> 5 mg/L)可引起臍靜脈和冠脈內(nèi)皮細胞內(nèi)的ICAM-1、血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)和E選擇素的表達。細胞外的這些黏附分子能被酶分解并在血清中檢測到，被稱為可溶性黏附分子。在 ACS癥狀出現(xiàn)的最初72 h,sICAM-1、可溶性P選擇素和可溶性VCAM-1(sVCAM-1)持續(xù)增加，而可溶性E選擇素下降。也有證據(jù)支持ACS患者sVCAM-1濃度增加與不良預后有關(guān)。sVCAM-1濃度增加與CRP一樣可提供預后價值 (16)。另外，VCAM-1被敲除小鼠可阻斷粥樣病變的發(fā)展 (17)。這些證據(jù)肯定了炎癥在ACS中的重要病理作用，并提示炎癥反應(yīng)的強度（以增加的CRP和sVCAM-1濃度表示）影響著臨床預后 (18)。

3．3 其他炎性指標：血栓烷素B2局部釋放到冠脈血管中與UA缺血性胸痛有關(guān)。UA患者尿中白三烯D4和E4分泌是增加的。這些發(fā)現(xiàn)與在患者中檢測到全身炎癥成分是一致的。血清淀粉樣蛋白A也是一種肝臟產(chǎn)生的急性期反應(yīng)蛋白，心肌細胞損傷時增加。IL-6在UA中是增加的，與CRP有很好的相關(guān)性，高濃度與不良預后相關(guān)。

4 ACS后炎癥持續(xù)存在的證據(jù)

盡管ACS患者經(jīng)溶栓、抗凝、抗血小板和介入性治療，但仍有12%~16%在出院后4~6個月發(fā)生了主要的心臟事件 (19)。ACS臨床癥狀消退后幾周甚至幾個月可持續(xù)不穩(wěn)定，有可能再發(fā)UA、AMI或猝死。也有認為不論臨床癥狀是否消退，炎癥過程都持續(xù)存在。Biasucci等 (20)報道血清CRP濃度在出院后也持續(xù)升高，3個月后隨訪，50%患者呈現(xiàn)Braunwald分級ⅢB UA。CRP持續(xù)升高與頻繁住院有關(guān)。因此再發(fā)缺血事件與持續(xù)性炎癥刺激有一種潛在的聯(lián)系。Ault等 (21)報道在急性冠脈缺血事件后，患者有血小板持續(xù)活化的證據(jù)。血小板相關(guān)的P選擇素是血小板活化的敏感指標，在ACS臨床穩(wěn)定后1個月仍可保持升高，這種持續(xù)性的血小板活化可能是持續(xù)炎癥刺激的結(jié)果。ACS后半年sICAM-1、sVCAM-1、可溶性E選擇素和可溶性P選擇素持續(xù)升高。但也有作者認為血小板活化指標和血清CRP濃度相關(guān)性較差。

5 感染因素和ACS在動脈粥樣硬化開始和發(fā)展中對感染因素的致病作用仍有爭議。急性感染能改變參與缺血事件的血流動力學和凝血及纖溶系統(tǒng)。血管外慢性感染（如齒齦炎、前列腺炎和支氣管炎等）能增加血管外炎性因子的產(chǎn)生，炎性因子可使遠處粥樣硬化加劇。血管內(nèi)感染炎癥刺激物可直接加重動脈粥樣硬化形成。最常見的致病菌是肺炎衣原體和巨細胞病毒(CMV)。CMV可暗示冠脈介入后的再狹窄，43%血清反應(yīng)陽性（而陰性只有8%）患者冠脈造影證實有再狹窄。再狹窄危險與IgG抗體也有關(guān)。ACS中IgE也是增高的 (22)。有CMV感染的心臟移植患者嫁接部位易發(fā)生動脈粥樣硬化。肺炎衣原體血清陽性與AMI和UA有關(guān)。Bu rian等 (23)報道熱休克蛋白60和肺炎衣原體抗體濃度增高是冠心病的獨立危險因子，兩者同時存在大大增加了危險性。所以熱休克蛋白60在粥樣硬化中也起到一定的作用 (24)。從粥樣硬化部位可分離出肺炎衣原體和CMV。盡管有大量的臨床流行病學數(shù)據(jù)，但仍有問題沒有解決，如在ACS中，感染因素是獨立的致病原因還是合并因素，是否存在偶然的沒有致病作用的共存因素等。

6 炎癥在ACS中的可能作用機制炎癥不僅是ACS危險增加的指標 (25)，也參與了阻塞事件。急性期炎癥反應(yīng)直接影響血栓形成，炎癥通過抑制內(nèi)源性纖溶系統(tǒng)促進血栓形成增強和血塊凝固。單核細胞暴露于免疫源或其他刺激物時，在它的表面表達一種誘導促凝血因子即淋巴因子刺激血塊形成�；罨�巨噬細胞分泌的IL-1、IL-6等細胞因子強有力地刺激平滑肌細胞增殖和誘導肝細胞產(chǎn)生大量急性反應(yīng)蛋白如CRP，CRP與脂蛋白結(jié)合，由經(jīng)典途徑激活補體系統(tǒng)，繼而可產(chǎn)生大量終末復合物和終末蛋白C5b-9,造成血管內(nèi)膜受損。單核細胞、粒細胞均含有 CRP受體，CRP的大量產(chǎn)生，可經(jīng)其受體活化，通過直接（浸潤、聚集）或間接（產(chǎn)生細胞因子）作用，造成血管損傷。內(nèi)皮血管壁存在CRP，CRP與人類中性粒細胞緊密結(jié)合，CRP誘導補體活化，CRP與一些細胞黏附分子有關(guān)，這些黏附分子在白細胞通過內(nèi)皮壁時黏附和移行中起重要作用，此過程是粥樣硬化形成開始重要的一步。存在于破裂斑塊局部的巨噬細胞能產(chǎn)生MMPs。ACS患者中血漿MMP-9和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（TIMP-1）水平是增高的 (26)。這些MMPs能引起動脈粥樣硬化斑塊纖維帽所有成分降解，T淋巴細胞和活化脫粒肥大細胞聚集增加。巨噬細胞源性泡沫細胞釋放自由基、脂質(zhì)氧化產(chǎn)物和蛋白水解酶，降解結(jié)締組織基質(zhì)，使纖維帽變薄。動脈粥樣硬化部位的肥大細胞能釋放大量的趨化因子、炎癥激活物和顆粒殘余物，它們能使單核細胞聚集和平滑肌細胞增殖。這些肥大細胞通過釋放類胰蛋白酶和糜蛋白酶，激活斑塊巨噬細胞和平滑肌細胞產(chǎn)生MMPs，這可能是觸發(fā)基質(zhì)降解、纖維帽消化和冠脈斑塊破裂的機制。炎癥細胞的活化在ACS中也起到重要的作用，如單核細胞和T淋巴細胞活化狀態(tài)之間有一定的聯(lián)系，在某種途徑上這些免疫細胞的活化是有連接的，即一種細胞的活化可導致另一種細胞的活化。富含分葉核白細胞（ PMNs）的血栓中發(fā)現(xiàn)有明顯的自溶現(xiàn)象，用尿激酶（u-PA）抗體和尿激酶受體可中和大部分活性。孵育含有PMNs的血漿可產(chǎn)生游離u-PA活性，u-PA也可在動物模型血栓和在體人體內(nèi)血栓中檢測到。純化中性粒細胞和游離嗜酸粒細胞可產(chǎn)生與PMNs等價的活性，t-PA、彈性蛋白酶和組織蛋白酶G對溶解產(chǎn)生較少的作用，說明循環(huán)中 PMNs 在內(nèi)源性血栓溶解中起到重要的作用(27)。7 抗炎治療改善ACS預后的證據(jù)他汀類藥物具有重要的抗炎癥作用 (28，29)。普伐他汀和西立伐他汀能減少粥樣斑塊的巨噬細胞含量 (30)，辛伐他汀、氟伐他汀和阿伐他汀在體內(nèi)和體外均能減少內(nèi)膜炎癥反應(yīng)并抑制組織因子和MMPs的表達 (31)。因為他汀類可抑制黏附分子的表達，所以所有ACS患者不論血脂是否紊亂均應(yīng)使用他汀類藥 (32)。中小劑量洛伐他汀可使急性冠脈事件降低37%。相反，若ACS患者停用他汀類藥物，心臟事件就會增加 (33)。將環(huán)加氧酶-2（COX-2)抑制劑Meloxicam用于ACS可降低危險性(34，3 5)。Ridker等 (36)認為阿司匹林可減少高CRP水平AMI患者的危險性�？股�素能降低ACS的不良預后 (37)�？傊�，局部炎癥細胞能產(chǎn)生和釋放細胞因子，細胞因子可激活內(nèi)皮并使之具有抗黏附和抗凝特性。炎癥細胞因子可減少基質(zhì)合成并增加基質(zhì)降解，從而利于斑塊破裂。最終，細胞因子可增強內(nèi)皮細胞和巨噬細胞中內(nèi)皮素合成，導致平滑肌細胞對局部縮血管物質(zhì)反應(yīng)性增加。大量證據(jù)支持這樣一種假設(shè)，在動脈粥樣硬化全過程中（早期形成、病變發(fā)展和最后的血栓形成）炎癥均起到重要作用。臨床研究肯定了炎癥指標在ACS預測和預后中的價值。然而，炎癥在ACS中的詳細作用機制還不清楚，炎癥過程是冠脈斑塊破裂的前因還是后果？ACS中的炎癥成分是否為潛在的治療靶標？感染因素在ACS和冠心病中是否有致病作用？這些都是有待解決的問題。

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作者單位：100039 心內(nèi)科(楊勝利，劉惠亮)；400037 重慶，第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院心內(nèi)科(何作云)

來源:中國危重病急救醫(yī)學2004年9月第16卷第9期

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