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藥物相互作用的定性和爭(zhēng)論
藥物相互作用的定性和爭(zhēng)論 藥效學(xué)相互作用是指兩種藥物合用時(shí),一種藥物對(duì)另一藥物的血藥濃度無(wú)明顯影響,但可改變后者的藥理效應(yīng)。包括:①改變組織或受體的敏感性:一種藥物可使組織或受體對(duì)另一種藥物的敏感性增加;②對(duì)受體以外部位的影響:這類相互作用可能與受體無(wú)關(guān),如麻醉性鎮(zhèn)痛藥、乙醇、抗組胺藥、抗憂郁藥、抗驚厥藥可加強(qiáng)催眠藥的作用,利尿藥、麻醉藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑和心得安能增強(qiáng)抗高血壓藥物的降壓作用;③改變體液和電解質(zhì)的平衡:多發(fā)生在作用于心肌、神經(jīng)肌肉突觸傳遞及腎臟的藥物,例如注射琥珀膽堿突然釋出的鉀可使合用強(qiáng)心甙的病人產(chǎn)生竇性心律失常等。
一、研究藥物相互作用的意義
鑒于下列原因,研究藥物相互作用具有相當(dāng)重要的意義:
1.臨床應(yīng)用藥物聯(lián)合治療的效果優(yōu)于單一藥物。腫瘤和嚴(yán)重感染時(shí),聯(lián)合用藥可提高患者的生存率,常用組合可包括多達(dá)4~6種以上的藥物。單一用藥時(shí),兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的緩解率為40%~50%,三種以上藥物聯(lián)用時(shí),緩解率可增加到94%~95%;而抗生素聯(lián)合應(yīng)用時(shí),如在體外研究中證實(shí)藥物間具有協(xié)同作用,能大大提高患者的治愈率;心力衰竭、嚴(yán)重高血壓、心肌梗塞等疾病的治療亦常需要2~3 種或以上的藥物。
2.大部分患者同時(shí)使用多種藥物,其初衷并非出于利用藥物間相互作用的有益之處,而是由于存在多種藥物的適應(yīng)癥。上世紀(jì)70 年代的統(tǒng)計(jì)表明,綜合性醫(yī)院的住院病人平均使用7.9 種以上的藥物,另外的統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn),在使用抗生素治療的患者,同時(shí)尚收到平均13 種以上的額外藥物治療,時(shí)至今日,同時(shí)使用的藥物應(yīng)該不會(huì)減少。這種現(xiàn)象不僅局限于住院病人,20%(最近上升到50%)的老年人同時(shí)服用三種或以上的藥物。顯然以上聯(lián)合用藥治療并非獲得有益的藥物間作用,更多情況下產(chǎn)生的相互作用可能是有害的,例如氨基甙類抗生素與先鋒類或利尿酸合用,腎毒性和耳毒性增加,華法令的抗凝效果可因同時(shí)使用西米替丁增加,三環(huán)類抗抑郁藥可消除胍乙啶的抗高血壓作用,等等不易而足。May 等發(fā)現(xiàn), 50%使用16~20種以上藥物的住院病人將會(huì)出現(xiàn)需要治療的不良反應(yīng)或改變治療方案,其中的20%可能來(lái)源于藥物不良的相互作用,在17%~20%的老年非住院病人使用的藥物可能產(chǎn)生不良反應(yīng)。然而,對(duì)此類聯(lián)合用藥的性質(zhì)已知的研究較少。
3.在制定環(huán)境污染的政策法規(guī)方面,最常參照的是單一污染物在空氣或環(huán)境中的最低濃度,實(shí)際上很少考慮多種污染物之間相互作用在產(chǎn)生有害物質(zhì)方面的作用。然而有證據(jù)表明,如此的相互作用確實(shí)發(fā)生而且對(duì)人類和環(huán)境產(chǎn)生重要的影響。
4.許多生理和病理過(guò)程可能受生物學(xué)介質(zhì)(例如生長(zhǎng)因子、干擾素、激素、炎性介質(zhì)、凝血因子等等)間相互作用的控制。這些過(guò)程包括細(xì)胞增殖、分化和合成,胚胎誘導(dǎo),血小板激活和血栓形成,急性炎癥,休克,免疫反應(yīng),激素釋放和效應(yīng),腎臟的水鈉分泌,肌肉分解代謝,氣管收縮,血管擴(kuò)張和血壓調(diào)節(jié)。如此廣泛的相互作用對(duì)生理和病理效應(yīng)具有相當(dāng)重要的意義,發(fā)生協(xié)同相互作用時(shí),多種因素間的協(xié)作導(dǎo)致最大效應(yīng),而拮抗相互作用的發(fā)生則有助于限制這些病理生理過(guò)程的效應(yīng)范圍,這些有益于正常生理活動(dòng)的調(diào)節(jié)。
二、藥效學(xué)相互作用的定義
同時(shí)或相繼使用兩個(gè)或兩個(gè)以上藥物時(shí),其中一個(gè)藥物作用的大小、持續(xù)時(shí)間甚至性質(zhì)受另一藥物的影響而發(fā)生明顯改變,藥效發(fā)生改變的藥物稱為目標(biāo)藥(object drug),引起這種改變的藥物稱為相互作用藥(interacting drug);藥效互相影響的兩個(gè)藥物互為目標(biāo)藥和相互作用藥。相互作用通�？擅枋鰹閰f(xié)同(synergism)和拮抗(antagonism),廣義地說(shuō),協(xié)同即是共同協(xié)力產(chǎn)生某種作用(working together),而拮抗則相反(working against each other),以上概念提示必然有一種中間狀態(tài)(稱為相加作用或零相互作用)的存在。 1.相加作用:是指兩藥合并的效應(yīng)等于組成藥物作用的預(yù)期效應(yīng)。
2.協(xié)同作用:則是指兩藥合并的效應(yīng)(通常通過(guò)不同的作用機(jī)制)大于相加作用;
3.拮抗作用:則是指兩藥合并的效應(yīng)小于相加作用�？梢�(jiàn)協(xié)同作用和拮抗作用的定義
建立在相加作用的定義基礎(chǔ)之上。因而問(wèn)題的關(guān)鍵是“如何定義預(yù)期的相加效應(yīng)”?
前面解釋了相加、協(xié)同和拮抗的定義,但仍有許多值得商榷之處。在聯(lián)合使用的各組成藥物均能產(chǎn)生某種效應(yīng)的情況下,人們通常預(yù)期產(chǎn)生的效應(yīng)超過(guò)任何一種組成藥物的效應(yīng),但如何區(qū)分這種預(yù)期的效應(yīng)增加和真實(shí)的相互作用迄今尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)。戴體俊認(rèn)為:聯(lián)合用藥后,是某一藥物還是所有合用藥物作用的增強(qiáng)(減弱)稱為協(xié)同(拮抗)?由于各藥物的效應(yīng)未必相等,就會(huì)出現(xiàn)難以定論的情況。如兩種藥物A和B,單獨(dú)應(yīng)用時(shí)EA=10,EB=5,顯然合用后EAB>15則為協(xié)同,EAB=15則為相加,而EAB<15則為拮抗,但對(duì)于EAB=8或EAB=13 則迄今仍未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。如果是三種或三種以上的藥物合用則情況更為復(fù)雜。
三、相加作用(零相互作用)模型
如前所述,相加作用是定義是藥物間相互作用究竟是協(xié)同還是拮抗的關(guān)鍵。長(zhǎng)期以來(lái)關(guān)于如何確定相加作用一直存有爭(zhēng)論,至今尚未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。
1.以作用機(jī)制為基礎(chǔ)的相加作用模型
這是個(gè)很自然的選擇,藥物相互作用的本質(zhì)可能通過(guò)分析藥物的作用機(jī)制決定,并在此基礎(chǔ)上計(jì)算合并用藥后的“預(yù)期效應(yīng)”。例如通過(guò)了解藥物A、B 是否作用于同樣的受體、受體數(shù)目以及藥物與受體結(jié)合是否可逆等,可建立藥物的量效關(guān)系數(shù)學(xué)等式并計(jì)算預(yù)期的合并效應(yīng),當(dāng)觀察效應(yīng)等于預(yù)期效應(yīng)時(shí)即為相加作用。依賴于藥物作用機(jī)制的相加作用模型,相互作用的定性依賴于對(duì)藥物作用機(jī)制的了解,隨著對(duì)藥物作用機(jī)制的理解變化,藥物間的相互作用可能在一段時(shí)間內(nèi)被認(rèn)為是協(xié)同,某一天又會(huì)判定為拮抗或相加。
2.經(jīng)驗(yàn)性的相加作用模型
很顯然基于作用機(jī)制的相加作用模型不是判定藥物相互作用性質(zhì)的有效方法,人們預(yù)期在作用機(jī)制未知的情況下,僅通過(guò)藥物效應(yīng)的測(cè)定去判斷藥物間相互作用的性質(zhì),因?yàn)闇y(cè)量的藥物效應(yīng)并不會(huì)因?yàn)閷?duì)藥物作用機(jī)制了解的變化而變化,而且通過(guò)測(cè)量效應(yīng)確定相互作用的性質(zhì)甚至適用于作用機(jī)制完全未知的藥物。這種情況下,相互作用的性質(zhì)可通過(guò)藥物合并使用后產(chǎn)生的效應(yīng)與組成藥物個(gè)體的量效關(guān)系的差異性決定,也就是說(shuō),根據(jù)組成藥物的量效關(guān)系曲線建立一個(gè)通用的、經(jīng)驗(yàn)性的相加作用(零相互作用)模型,并藉此確定藥物間相互作用的性質(zhì)。
建議的方法和數(shù)學(xué)模型至少達(dá)10 數(shù)種之多,包括等效線法、效應(yīng)相加法、包絡(luò)線法、劑量相加法等等,其中獲得較多關(guān)注和支持者的相加作用經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ?零相互作用數(shù)學(xué)模型, null reference model)包括Loewe 相加模型(Loewe additivity)和Bliss 獨(dú)立模型(Bliss independence),Chou T-C提出的質(zhì)量濃度模型(Law of mass action)盡管可歸于基于作用機(jī)制的相加模型,但在應(yīng)用于作用機(jī)制不明的藥物間相互作用定性研究時(shí)也得到了較多的準(zhǔn)確性驗(yàn)證。
毫無(wú)疑問(wèn),不同的相加作用模型應(yīng)用于同樣的研究數(shù)據(jù),可能得出不同的結(jié)論,而且每種方法都有積極的倡導(dǎo)者,因而多年來(lái)定性藥物相互作用的性質(zhì)時(shí),方法學(xué)得選擇多取決于研究這個(gè)人的偏好、對(duì)方法學(xué)得熟悉程度,或者純粹考慮統(tǒng)計(jì)學(xué)的便利性。在撰寫(xiě)文獻(xiàn)綜述時(shí),多數(shù)作者也僅僅羅列了方法而對(duì)模型適用的環(huán)境描述甚少,也有研究者將不同的模型用于同樣的數(shù)據(jù),認(rèn)為即使模型不確定,如果不同模型分析的結(jié)果相同則得出的結(jié)論可能是正確的。
(a) Loewe相加模型
公式1=d1/DX,1+d2/DX,2是這種模型的基礎(chǔ),其中DX,1和DX,2是藥物單獨(dú)應(yīng)用時(shí)產(chǎn)生X% 效應(yīng)的劑量或濃度,d1和d2是聯(lián)合應(yīng)用時(shí)藥物的劑量或濃度。
(b) Bliss獨(dú)立模型
數(shù)學(xué)公式可表達(dá)為E(d1,d2) = Ed1+Ed2-Ed1′Ed2,Ed1、Ed2和E(d1,d2),分別是藥物1、藥物2 以及兩藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可能產(chǎn)生的效應(yīng)。
Loewe 相加模型的通用性并未得到證實(shí),其最初提出者Fraser 也未說(shuō)明其基本原理, Loewe對(duì)該法進(jìn)一步拓展。下列的假實(shí)驗(yàn)使得Loewe 相加模型得到了直覺(jué)上的贊同。如圖-1,假設(shè)將藥物A、B各1mg分裝入兩個(gè)注射器,研究第一個(gè)階段給予1mg藥物A產(chǎn)生的效應(yīng)為5%,第二階段給予1mg藥物B亦產(chǎn)生5%的效應(yīng)。第三階段A、B兩藥同時(shí)注入,如果研究結(jié)果表明實(shí)際產(chǎn)生的效應(yīng)為50%,如何判定A、B兩藥相互作用的性質(zhì)?
圖-1 假想的A、B量效曲線的線性(左)和非線性(右)關(guān)系
顯然,根據(jù)Loewe相加模型,結(jié)論是兩藥間表現(xiàn)為簡(jiǎn)單的相加作用(零相互作用),而根據(jù)Bliss 獨(dú)立模型,則可判定為強(qiáng)烈的協(xié)同。Loewe 相加模型的誘人之處在于,假設(shè)兩種藥物本來(lái)就是同一種藥物,Loewe 模型依然正確,而B(niǎo)liss 模型則得出了錯(cuò)誤的結(jié)論(因?yàn)樗幬锊豢赡芘c其自身發(fā)生協(xié)同或拮抗作用)。然而,Bliss模型的支持者認(rèn)為以上情況僅是一個(gè)小的例外,而且兩種不同藥物作用于同樣受體非常少見(jiàn),本來(lái)就不應(yīng)該使用Bliss 獨(dú)立模型判定相互作用的性質(zhì)。
(c) 簡(jiǎn)單效應(yīng)相加模型
也有許多作者認(rèn)為藥物間相加作用遵循簡(jiǎn)單的效應(yīng)相加模型,即:E1,2=E1+E2,式中兩種藥物的合并效應(yīng)E1,2等于各組成藥物單獨(dú)作用(效應(yīng),E1和E2)的代數(shù)和,這是最常犯的錯(cuò)誤。根據(jù)上式,相加作用通常根據(jù)簡(jiǎn)單的數(shù)學(xué)公式1+1=2 進(jìn)行形象的描述和解釋:1+1>2 時(shí)為協(xié)同,而1+1<2時(shí)為拮抗。上述表達(dá)雖然簡(jiǎn)單、易懂,但實(shí)際上是錯(cuò)誤的。
簡(jiǎn)單效應(yīng)相加的錯(cuò)誤在于其首先假定藥物量效關(guān)系是線性的(圖-2 左),劑量加倍時(shí)必然效應(yīng)也加倍;然而量效關(guān)系一般表現(xiàn)為非線性(圖-2 右),1mg 可產(chǎn)生5%的效應(yīng),而2mg 產(chǎn)生的效應(yīng)則達(dá)到50%,如實(shí)際觀察到產(chǎn)生的效應(yīng)恰好是50%,則說(shuō)明兩者間表現(xiàn)為簡(jiǎn)單相加作用,而非協(xié)同。雖然我們平時(shí)也用一些線性關(guān)系式表達(dá)量效關(guān)系,但這些公式實(shí)際上也僅是量效曲線的一部分,多數(shù)情況下如圖-2 右中較為陡直的那部分,并沒(méi)有反映出量效曲線的全部特征。綜上,簡(jiǎn)單效應(yīng)相加模型僅在藥物量效關(guān)系表現(xiàn)為線性時(shí)才能成立。
圖-2 量效曲線的線性(左)和非線性(右)關(guān)系
左圖示兩藥的合并效應(yīng)等于各自產(chǎn)生效應(yīng)的代數(shù)和,劑量加倍則效應(yīng)亦加倍,這僅在藥物量效關(guān)系為線性(直線)的情況下才能成立;右圖示當(dāng)量效關(guān)系為非線性時(shí),劑量從1mg加倍至 2mg產(chǎn)生的效應(yīng)從5%增加到50%,再次加倍增產(chǎn)生的效應(yīng)增加到95%,如再次加倍則產(chǎn)生的效應(yīng)僅從95%增加到99%。
鑒于關(guān)于相加模型的爭(zhēng)論迄今尚未有統(tǒng)一意見(jiàn),1992年,Greco等六位來(lái)自藥理學(xué)、毒理學(xué)和生物學(xué)領(lǐng)域的專家在芬蘭拉普蘭就藥物合并應(yīng)用的相互作用定性達(dá)成所謂的 Sarriselk? 協(xié)議(表)。
表 兩藥合用作用的相互作用定性
如表所示,僅一種藥物單獨(dú)應(yīng)用時(shí)產(chǎn)生特定的效應(yīng),加入第二種藥物時(shí)效應(yīng)不變命名為 inertism,效應(yīng)增加則為協(xié)同,反之則為拮抗;如兩種藥物單獨(dú)應(yīng)用時(shí)均不產(chǎn)生效應(yīng),聯(lián)合應(yīng)用后產(chǎn)生效應(yīng)則稱為coalism,聯(lián)合應(yīng)用后亦無(wú)效應(yīng)則稱為inertism。對(duì)于三種或三種以上藥物的相互作用沒(méi)有特異性的命名規(guī)則,這種情況下定量描述藥物相互作用的結(jié)果可能更為合適。
也有建議如下定義:某藥與它藥(不論一種或幾種)合用后的效應(yīng)較該藥單用增加(減弱) 則該藥被合用藥協(xié)同(拮抗),若效應(yīng)無(wú)改變則稱無(wú)關(guān)。必須強(qiáng)調(diào)以上僅是就某一藥物而言,對(duì)于所有合用藥物來(lái)說(shuō),協(xié)同是指合用后的效應(yīng)大于各藥單用效應(yīng)之和,若等于各藥單用之和則為相加,若小于各藥單用之和單大于最強(qiáng)的某藥單用,如前述EAB=13 則稱為部分相加,若小于作用最強(qiáng)的藥物大于作用最弱的某藥,如EAB=8,可稱為部分拮抗,若小于作用最弱的藥物單用則稱為完全拮抗。該建議與Gaddum等有相通之處,值得商榷。
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