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神經(jīng)影像學(xué)在麻醉領(lǐng)域中的研究進(jìn)展
神經(jīng)影像學(xué)在麻醉領(lǐng)域中的研究進(jìn)展 過去的幾十年里,全身麻醉狀態(tài)下腦功能活動的監(jiān)測僅局限于行為評分、電生理記錄(如EEG)、誘發(fā)電位、雙頻譜指數(shù)(BIS)、孤立臂實(shí)驗(yàn)。然而,這些監(jiān)測手段并不能預(yù)見術(shù)中病人運(yùn)動或刺激對血流動力學(xué)的影響,也不能準(zhǔn)確地預(yù)見病人意識的恢復(fù),即便在足夠的麻醉深度下外顯記憶[1]和內(nèi)顯記憶似乎也還存在[2]。因此,麻醉過程中大腦高級認(rèn)知功能是否關(guān)閉、腦內(nèi)抑制性和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)如何變化、麻醉期間意識消失與記憶之間究竟是否一致等諸多問題至今仍未闡明。令人鼓舞的是功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)和正電子發(fā)射斷層攝影技術(shù)(positron emission tomography PET)[3、4]、磁共振波譜分析技術(shù)(MRI spectroscopy, MRs)[5]的出現(xiàn),彌補(bǔ)了上述不足,根據(jù)麻醉過程中局部腦血流量(rCBF)和局部腦葡萄糖代謝率(rCMRGlu)的變化,對腦組織進(jìn)行動態(tài)的功能成像,捕捉麻醉藥在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用靶點(diǎn),PET 和MRs還可以實(shí)時(shí)地監(jiān)測腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)、代謝及生化指標(biāo)等的變化。因此,本文對近年來國內(nèi)外這方面的研究進(jìn)展綜述如下。
1 功能磁共振成像(fMRI)
1.1 fMRI的原理
fMRI 的原理是當(dāng)局部腦區(qū)的神經(jīng)元活動增加時(shí),會伴隨血流量的增加,由于局部腦氧耗量增加不明顯,因此氧供增加要遠(yuǎn)大于氧耗,從而導(dǎo)致該區(qū)域去氧血紅蛋白水平下降而氧合血紅蛋白水平增加,即去氧血紅蛋白與氧合血紅蛋白的比例發(fā)生改變,氧合血紅蛋白與其去氧形式有著不同的磁化性質(zhì),其比例的改變會造成磁場信號的強(qiáng)度發(fā)生改變,fMRI 正是通過檢測這種變化對腦組織進(jìn)行實(shí)時(shí)的功能成像,對生理或病理狀態(tài)下的功能活動進(jìn)行有效的評價(jià)。fMRI 的最大優(yōu)點(diǎn)是空間分辨率高,可以達(dá)到0.55mm[6]。除此之外,fMRI 不需要注入任何外源性的放射性示蹤劑,受試者可以在同一成像系統(tǒng)里完成各種實(shí)驗(yàn)條件下的不同任務(wù)[3]。
1.2 fMRI在麻醉領(lǐng)域中的應(yīng)用
雖然fMRI 應(yīng)用于麻醉期間給予任務(wù)刺激時(shí)腦功能活動及探討全麻作用機(jī)制的研究前景十分誘人,但這方面的工作尚處于起步階段[7、8、9]。由于全身麻醉的特殊性,研究手段多從聽覺、痛覺、視覺、嗅覺等途徑入手。
1.2.1 聽 覺
聽覺是麻醉過程中最后一個(gè)消失和最先一個(gè)出現(xiàn)的感覺,是術(shù)中病人知曉的主要來源。業(yè)已證實(shí),臨床滿意的麻醉深度下大腦仍能接收聽刺激,并在一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的水平處理這些聽信息,但麻醉狀態(tài)下大腦高級認(rèn)知功能與聽覺之間的關(guān)系卻不十分明朗。研究七氟烷麻醉過程中聽刺激對腦活動影響時(shí),Kerssens[10]發(fā)現(xiàn)清醒狀態(tài)(0.0vol%)下左右前顳、額部、頂葉皮質(zhì)、右枕葉皮質(zhì)、左右丘腦、紋狀體、海馬及小腦均有明顯變化,淺麻醉時(shí)(1.0vol%)左右顳上回、右側(cè)丘腦、左右頂葉皮質(zhì)、左額皮質(zhì)、右枕葉皮質(zhì)被顯著抑制,而深麻醉(2.0vol%)對聽刺激無變化,同年Ramani[11]用0.25MAC 的七氟烷對受試者進(jìn)行試驗(yàn)觀察到聽覺刺激對聯(lián)合皮質(zhì)區(qū)的影響比初級皮質(zhì)大得多,推測這可能與視皮質(zhì)區(qū)有較高濃度的GABA受體有關(guān)。應(yīng)用fMRI觀察丙泊酚麻醉下聽覺皮層對簡單、復(fù)雜刺激的變化發(fā)現(xiàn),淺麻醉期給予簡單語句刺激后額區(qū)活動消失而雙側(cè)顳葉仍然存在 [12],給予復(fù)雜聽刺激后初級和聯(lián)合聽覺皮層都有反應(yīng),但對聽覺刺激高水平的分析能力卻喪失,并證實(shí)丙泊酚麻醉只能減弱而不能阻斷血氧水平依賴聽覺皮層的活動[13]。Dueck等人[14]研究神經(jīng)外科病人覺醒狀態(tài)和不同濃度丙泊酚(0.5、1.0、 1.5、2.0mg.ml-1)麻醉下中樞神經(jīng)系統(tǒng)對聽刺激(音樂)的反應(yīng)發(fā)現(xiàn),覺醒時(shí)與初級和次級皮層有關(guān)的顳上回有明顯變化,這些區(qū)域?qū)β犘畔⒌奶幚砥痍P(guān)鍵作用,隨著丙泊酚濃度的增加,相應(yīng)區(qū)域的活動逐漸減弱,但不能完全阻斷初級皮層對聽刺激的反應(yīng),這與用電生理技術(shù)直接監(jiān)測腦功能活動的結(jié)果相一致,暗示了病人在全身麻醉時(shí)大腦對聽信息仍有加工處理的能力。
1.2.2 痛 覺
大量的生理和解剖數(shù)據(jù)顯示痛感覺與前腦很多區(qū)域有著直接聯(lián)系,但在麻醉期間傷害性刺激是如何傳導(dǎo)到這些特定部位卻不十分明確。人們用fMRI 技術(shù)業(yè)已證實(shí)大腦很多區(qū)域被疼痛刺激激活[15、16],如殼核、杏仁核、島葉、軀體感覺皮層、扣帶前回等。給予亞麻醉劑量(50ng·ml-1)氯胺酮時(shí)發(fā)現(xiàn)丘腦和島葉對疼痛刺激的活動顯著減弱,大劑量(200ng·ml-1)對不同腦區(qū)的作用存在差異,丘腦和島葉幾乎無活動,而這兩個(gè)區(qū)域與痛覺又最為密切[17],這與Sprenger T[7]等研究低劑量氯胺酮(0.05、0.1、0.15mg·kg-1·h-1)麻醉時(shí)大腦對傷害性刺激的反應(yīng)主要表現(xiàn)在第二軀體感覺皮層(S2)、丘腦、島葉和扣帶前回(ACC)相吻合。
研究異氟烷麻醉過程中軀體感覺對刺激的反應(yīng)顯示,傷害性和非傷害刺激均存在于清醒期和給予不同濃度的異氟烷麻醉期。在清醒階段,兩種刺激對第一和第二軀體感覺皮層都起顯著作用,加大傷害性刺激時(shí)尾狀核及丘腦也同樣能觀察到。丘腦在低劑量(0.7vol%)異氟烷麻醉時(shí)仍然保持活動,Bonhomme用PET觀察丙泊酚麻醉時(shí)腦活動的變化也證實(shí)了此觀點(diǎn)。丙泊酚麻醉使意識消失時(shí),傷害性刺激信號可以傳遞到皮質(zhì)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)區(qū)域,也可到達(dá)島葉和小腦,但刺激信號傳遞到丘腦和扣帶前回時(shí)明顯減弱,并且成劑量依賴性[18]。Becerra[19]用fMRI觀察嗎啡對大腦作用時(shí)發(fā)現(xiàn),許多腦結(jié)構(gòu)區(qū)域的活動與內(nèi)源性阿片樣作用有關(guān),如導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、垂體等。
1.2.3 視 覺
Willic[20]對犬行異氟烷、丙泊酚、芬太尼或咪達(dá)唑侖麻醉,證實(shí)了麻醉過程中視覺刺激能夠引起犬腦功能的活動,從所獲得的犬腦成像顯示三組麻醉之間無較大差異,指出fMRI 研究中揮發(fā)性吸入麻醉藥較其它靜脈麻醉藥易控制。在對猴行低劑量氯胺酮(1~2mg.kg-1)麻醉下Leopold[21]發(fā)現(xiàn)視動性眼球震顫(OKN)能誘發(fā)較大的運(yùn)動視覺圖型,即便在意識分離階段水平方向給予雙向單眼視刺激猴腦活動仍存在,表明氯胺酮不能消除視刺激對皮質(zhì)環(huán)路的影響。Heinke 等人[22] 觀察亞麻醉劑量(0.42vol%)的異氟烷對腦功能活動影響時(shí),發(fā)現(xiàn)紅、白顏色的“L” 字符在不同方位(0°, 90°, 180°, 270°)的視刺激下并非全腦受影響,而只有前額島葉,左、右頂內(nèi)溝有明顯變化,其它部位如外測膝狀體核、初級視皮質(zhì)、運(yùn)動神經(jīng)皮質(zhì)等均無變化。文獻(xiàn)報(bào)道硫噴妥鈉作用大腦時(shí),視皮質(zhì)區(qū)對視刺激的變化是成劑量依賴性減弱,靜脈給予150mg硫噴妥鈉后視皮質(zhì)區(qū)也有活動,但相比清醒狀態(tài)下要弱得多[23]。
1.2.4 嗅 覺
fMRI 不僅能對聽覺、視覺、疼痛刺激進(jìn)行精確定位,還能夠確定具體的嗅覺反應(yīng)的腦功能活動區(qū),顯示在不同的嗅覺刺激條件下腦功能活動的變化情況。嗅覺刺激可引起腦內(nèi)多個(gè)區(qū)域的活動功能變化,主要包括丘腦中部前份、額下回、運(yùn)動前區(qū)邊緣、杏仁核、下丘腦、海馬回區(qū)等結(jié)構(gòu),高濃度化學(xué)物質(zhì)刺激時(shí)丘腦的信號變化較低濃度刺激時(shí)明顯,表示該區(qū)域的功能活動有濃度依賴性,而額下回和扣帶回的功能活動則無明顯的濃度依賴性。Ferris[24]在麻醉清醒期用雌性狨猴排卵期的分泌物或雌性狨猴的卵巢刺激雄性狨猴時(shí)可以喚起其性幻覺,視前區(qū)和下丘腦前部明顯被激活。與靈長類動物相似,嗅覺也能激活人腦區(qū),Henkin 等[25]對正常受試者給予乙酸戊酯、薄荷酮等化學(xué)制劑氣味刺激,爾后給予類似氣味(香蕉、薄荷)物質(zhì)的幻覺刺激,發(fā)現(xiàn)真實(shí)氣味與幻覺氣味能夠激活相應(yīng)腦區(qū),在幻覺氣味給予過程中受試者并未接觸真實(shí)氣味,而其卻能準(zhǔn)確地激活相應(yīng)的嗅覺相關(guān)腦區(qū),提示“記憶”在嗅覺信息處理中發(fā)揮一定作用,這暗示我們利用 fMRI 從嗅覺方面入手對全麻作用機(jī)理和探討麻醉狀態(tài)下意識與記憶的關(guān)系有一定幫助。
2 正電子發(fā)射斷層攝影技術(shù)(PET)
2.1 原理
PET的工作原理是通過給受試者靜脈注射放射性同位素示蹤劑如18F熒光脫氧葡萄糖(18FDG)、15O 標(biāo)記的水(H15 2O)、11C 等,使其聚集在特定組織器官或某一區(qū)域,經(jīng)過PET掃描儀探測并將所獲得的信號由計(jì)算機(jī)處理,重建為斷層顯影 [3]。雖然PET 的空間分辨率(2mm)沒有fMRI(0.55mm)高,但其對腦葡萄糖代謝率(CMRGlu)變化、腦血流量(CBF)、神經(jīng)受體、以及生理參數(shù)變量的絕對值等方面有其獨(dú)到之處,可以獲得分子水平的大腦如何工作的相關(guān)信息。
2.2 PET在麻醉領(lǐng)域中的應(yīng)用
2.2.1 CBF和CMRGlu的測定
近年研究表明,在眾多麻醉藥物中除了氯胺酮[26、27]、氧化亞氮(N2O)[28]之外,幾乎所有的麻醉藥物都使CBF、CMRGlu明顯下降,且成劑量依賴性[29、30、31、32]。 Alkire等利用18F熒光脫氧葡萄糖(18FDG)作為射放射性同位素示蹤劑研究異氟烷、氟烷和丙泊酚對人腦葡萄糖代謝率(CMRGlu)的影響時(shí)發(fā)現(xiàn),不斷增加3 種藥物的劑量,當(dāng)達(dá)到無應(yīng)答反應(yīng)穩(wěn)態(tài)時(shí)氟烷使腦總代謝率下降約40%,異氟烷為46%,丙泊酚為55%[29、30、33]。不同麻醉深度下大腦CMRGlu的降低與利用腦電監(jiān)測指標(biāo)(EEG 和BIS)的變化呈正相關(guān),如在清醒、丙泊酚鎮(zhèn)靜、異氟烷麻醉和丙泊酚麻醉下測定的腦總體CMRGlu 分別為基礎(chǔ)值的100%、64%、54%、38%,而對應(yīng)的BIS 值分別為95、66、62、34,兩者之間有較好的相關(guān)性[34]。可見腦內(nèi) CMRGlu 的改變能夠在一定程度上反映神經(jīng)元的活動及麻醉深度。徐禮鮮、于代華等[35]研究安氟醚麻醉下健康志愿者CMRGlu 的顯像時(shí)發(fā)現(xiàn),吸入0.5MAC 和 1.0MAC安氟醚后全腦CMRGlu顯著降低(P<0.05,P<0.01)。吸入0.5MAC安氟醚麻醉后腦內(nèi)各區(qū)CMRGlu 計(jì)數(shù)均顯著降低(P<0.05),但以丘腦、扣帶回、額葉、楔葉、楔前葉和橋腦更為顯著(P<0.01);與0.5MAC 時(shí)比較,1.0MAC 時(shí)全腦及腦內(nèi)各區(qū)CMRGlu計(jì)數(shù)均進(jìn)一步降低(P<0.05),但程度基本一致。Fiset等[36]以H2 15O 為示蹤劑研究不同劑量的丙泊酚麻醉下各腦區(qū)血流量的變化以及相應(yīng)行為學(xué)改變,結(jié)果顯示受試者的意識狀態(tài)與丘腦、中腦、枕頂聯(lián)合皮質(zhì)區(qū)域血流量的降低有顯著的相關(guān)性。具體表現(xiàn)在小劑量的丙泊酚引起軀體感覺皮層血流量下降,但意識仍存在,丘腦和中腦血流量無明顯改變;當(dāng)劑量加大到使受試者意識消失時(shí),丘腦和中腦的血流量也降低,表明丙泊酚對丘腦和中腦功能的抑制可能是意識消失的關(guān)鍵,Fiset 還發(fā)現(xiàn)丙泊酚麻醉下整個(gè)腦部的血流量平均降低20.2%,其中楔葉、前楔葉、后扣帶回和右側(cè)角回的局部腦血流量(rCBF)降低最顯著。在對咪達(dá)唑侖的研究中同樣得出隨著劑量的增加,rCBF逐漸降低。然而,利用PET研究氯胺酮、N2O對rCBF的影響時(shí)得出的結(jié)果與其它麻醉藥截然相反,隨著劑量的增加rCBF反而上升[26、28]。
2.2.2 神經(jīng)受體顯像
PET 不僅能夠探測麻醉狀態(tài)下CMRGlu 和CBF 的改變,其最大的優(yōu)點(diǎn)是利用放射性標(biāo)記陪體(11C)與相應(yīng)受體特異結(jié)合的原理對在體的腦內(nèi)各種神經(jīng)受體進(jìn)行功能分析和顯像。以往對神經(jīng)受體的研究幾乎是在離體的動物器官上進(jìn)行,很少有在體(包括動物實(shí)驗(yàn))的探討,PET技術(shù)能對特定受體的分布、密度、功能,并進(jìn)行定量分析[3],這對進(jìn)一步從分子水平研究麻醉藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)制提供有力支持。利用11C 標(biāo)記苯二氮受體阻斷劑氟馬西尼,可以檢測麻醉狀態(tài)下GABA受體對大腦的作用,利用這種放射性結(jié)合配體方法Gyulai[37]研究異氟烷麻醉下GABA受體的變化時(shí)發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)GABAA受體密度明顯增加,證明了GABAA受體介導(dǎo)揮發(fā)性麻醉藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要機(jī)制這一假設(shè)。此外,腦內(nèi)GABAA 受體濃度在1.5MAC時(shí)比在1.0MAC 要高得多,表明異氟烷明顯增加GABAA受體與配體的結(jié)合并呈劑量依賴性。但Alkire[38]等人的研究顯示,異氟烷麻醉引起 CMRGlu降低的腦區(qū)與GABAA受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布沒有明顯相關(guān)性,而與乙酰膽堿受體的分布相關(guān)(乙酰膽堿受體密度越高的腦區(qū)異氟烷引起的CMR下降幅度越小),相反丙泊酚麻醉時(shí)在體與離體的研究結(jié)果具有一致性,丙泊酚引起的 CMRGlu的下降與GABAA受體分布有高度相關(guān)性,提示丙泊酚可能主要是通過GABAA 受體發(fā)揮效應(yīng)�？傊�,研究結(jié)果存在諸多不一致,但讓我們看到揮發(fā)性麻醉藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用機(jī)制可能與多個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān),而并非由單一受體介導(dǎo)。
3 磁共振波譜分析技術(shù)(MRs)
3.1 MRs的原理
MRs 是目前唯一能夠研究活體組織代謝與生化指標(biāo)的非侵襲性技術(shù)[39],其原理是居于原子核的共振頻率發(fā)生化學(xué)位移,經(jīng)過傅立葉轉(zhuǎn)換成為按頻率—信號強(qiáng)度分布的波譜曲線。由于原子核在特定的分子環(huán)境中其精確的共振頻率恒定不變,借助共振頻率的差異對腦組織感興趣區(qū)(VOI)進(jìn)行代謝、生化研究及定量分析[5、40、41]。目前進(jìn)行波譜分析的質(zhì)子除了氫質(zhì)子(H+)外,還有磷(31P+),氟(19F),鈉(Na)等,它們能夠測定不同類型的物質(zhì)。例如H+波譜分析可以測量N-乙酰天門冬氨酸(NAA)、乳酸(Lac)、膽堿復(fù)合物(Cho)、肌醇(MI)、谷氨酸復(fù)合物(Glx)、乙酰天門冬氨酸(NA)、肌酸復(fù)合物(Cr)以及其他某些氨基酸的濃度,磷(31P+)波譜分析則可以測量體內(nèi)大腦ATP的濃度[42]。
3.2 MRs在麻醉領(lǐng)域中的應(yīng)用
張惠等[5]利用MRs研究丙泊酚麻醉下健康自愿者中樞神經(jīng)系統(tǒng)代謝活動時(shí)發(fā)現(xiàn),靜脈推注丙泊酚麻醉后在感興趣區(qū)(丘腦)內(nèi)NAA、Glu、Cho明顯降低(P<0.05), 而GABA在該區(qū)域顯著升高(P<0.05),Cr無明顯變化。同樣,孫緒德[43]對犬行安氟烷麻醉時(shí)也觀察到感興趣區(qū)(丘腦) 內(nèi)NAA、Glu、Cho明顯降低(P<0.05),而GABA 在該區(qū)顯著升高(P<0.05),Cr無明顯變化。他們的研究提示麻醉狀態(tài)下NAA、Glu、 Cho、GABA等神經(jīng)遞質(zhì)均有變化,丘腦內(nèi)遞質(zhì)的變化可能在全麻機(jī)制中發(fā)揮重要作用。
4 展 望
神經(jīng)影像技術(shù)的發(fā)展,將為從形態(tài)學(xué)和分子水平研究全麻作用的整合機(jī)制及其相關(guān)位點(diǎn),探討麻醉狀態(tài)下腦的高級認(rèn)知功能狀態(tài)、意識消失與記憶之間的關(guān)系等諸多問題,提供了新的契機(jī)和突破口。為進(jìn)一步闡明全麻作用機(jī)理及臨床開發(fā)新藥提供新的研究途徑。
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