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細胞凋亡與心肌缺血再灌注損傷
細胞凋亡與心肌缺血再灌注損傷 傳統(tǒng)觀點通常是將心肌的缺血再灌注損傷分為3 種類型,即心肌頓抑、再灌注性心律失常和心肌壞死,并且認為壞死是心肌細胞死亡的唯一方式。隨著分子心血管病學研究的不斷發(fā)展,近年來證實心肌細胞還存在著另外一種死亡方式—細胞凋亡(apoptosis),并且在心肌缺血再灌注損傷的病理生理過程中發(fā)揮著重要作用[1]。本文擬就此方面的進展進行綜述,旨在為探索心肌缺血再灌注損傷的有效措施提供資料。
一、心肌缺血再灌注過程中細胞凋亡的實驗依據(jù)
雖然目前有多項研究顯示缺血再灌注可誘發(fā)心肌細胞凋亡,但是關(guān)于凋亡是由心肌缺血性損傷所誘發(fā)還是由再灌注損傷所誘發(fā)的問題仍然存在有爭議。Kajstura 等[2]發(fā)現(xiàn),在體大鼠心肌缺血2~3h 后即可出現(xiàn)凋亡細胞,缺血4.5h 后凋亡細胞的數(shù)量達到高峰,然后逐漸降低。采用在體大鼠心肌缺血再灌注模型發(fā)現(xiàn),持續(xù)缺血 2.25h或缺血45min后再灌注1h均有凋亡細胞的產(chǎn)生,并且隨著再灌注時間的延長,凋亡細胞的數(shù)目增加[3]。與上述研究結(jié)果不同,采用在體家兔心肌缺血再灌注模型發(fā)現(xiàn),單純?nèi)毖?0min、4.5h 和缺血5min 再灌注4h 的心肌細胞均未出現(xiàn)凋亡現(xiàn)象,而缺血30min再灌注4h的心肌細胞則出現(xiàn)了凋亡,因此認為凋亡是心肌對缺血再灌注損傷的一個特殊反應[4]。Zhao等[5]采用犬冠狀動脈完全性梗阻7h或梗阻1h后再灌注6h模型進行研究發(fā)現(xiàn),盡管長時間缺血后可出現(xiàn)明顯的心肌壞死,但是原位TUNEL 染色顯示壞死區(qū)的凋亡細胞極少,而且缺乏特征性“DNA 梯狀條紋”。相比之下,缺血1h 再灌注6h 則可誘發(fā)凋亡細胞數(shù)目明顯增加和出現(xiàn)典型的特征性“DNA 梯狀條紋”,而且凋亡細胞大多是出現(xiàn)在壞死心肌的周圍區(qū)域,即缺血后血管再通的相關(guān)部位和梗死灶的收縮帶區(qū)域。該研究結(jié)果提示,缺血再灌注后的心肌細胞凋亡主要是由再灌注過程誘發(fā)的。綜合上述文獻,目前認為長時間持續(xù)性缺血和再灌注均可誘發(fā)心肌細胞發(fā)生凋亡,尤其是再灌注后細胞內(nèi)ATP 水平迅速恢復、胞漿和線粒體內(nèi)鈣超載以及自由基大量生成,更是加速了不可逆性細胞凋亡的發(fā)生[1]。
二、心肌缺血和再灌注過程中細胞凋亡及壞死的時程變化關(guān)系
在缺血后再灌注期間,心肌細胞的凋亡過程可分為幾個階段:①再灌注早期的起始階段;②中性粒細胞浸潤的中間階段;③數(shù)天、數(shù)周或數(shù)月之后的延遲階段,該階段可能與心室重塑和心功能衰竭的發(fā)生有關(guān)[6]。
對于心肌缺血和再灌注過程中細胞凋亡及壞死的演變規(guī)律,目前同樣存在著較大的爭議。Kajstura等[2]采用在體大鼠心肌缺血模型研究發(fā)現(xiàn),心肌缺血2h后,凋亡細胞和壞死細胞同時出現(xiàn);隨著缺血時間延長,在凋亡細胞增多的同時亦演變?yōu)閴乃兰毎�。Zhao 等[7]采用犬心肌局部缺血1h 再灌注 6h、24h、48h 或72h 模型研究發(fā)現(xiàn),心肌壞死的程度在再灌注24h時最為嚴重,此后一直保持著相對恒定的狀態(tài)。相比之下,隨著再灌注時間延長,凋亡細胞在壞死組織周圍區(qū)進行性增多,至再灌注72h 時達到高峰。這提示細胞壞死和細胞凋亡在再灌注期間可同時發(fā)生,并且在再灌注早期壞死的發(fā)生率相對較高,而在再灌注后期凋亡的發(fā)生率較高。
三、細胞凋亡在心肌缺血再灌注損傷中的作用
由于再灌注期間凋亡細胞主要是出現(xiàn)在壞死心肌的周圍區(qū)域,所以提示凋亡可能在缺血再灌注后心肌梗死范圍的擴大中發(fā)揮著一定的作用[5]。為此,有人采用核酸內(nèi)切酶抑制劑—金精三羧酸(ATA)分析了凋亡在缺血再灌注后心肌梗死中的作用[7]。結(jié)果顯示,在犬冠狀動脈梗阻1h 再灌注24h 模型上,再灌注開始時采用ATA處理可明顯減少壞死組織周圍區(qū)凋亡心肌細胞的數(shù)目,同時伴有特征性“DNA梯狀條紋”的缺失。這種凋亡程度的降低主要是與Bcl-2 上調(diào)以及Bax 和細胞凋亡蛋白酶(Caspase-3)活性降低有關(guān)。更為重要的是,ATA 所致的心肌凋亡抑制可明顯縮小心肌梗死的面積。采用小鼠心臟特異性細胞凋亡蛋白酶過度表達模型的研究發(fā)現(xiàn),在缺血后心肌細胞凋亡加重的同時,亦出現(xiàn)了心肌梗死面積的擴大和心功能的惡化 [1]。這說明細胞凋亡和細胞壞死之間存在著一定的交叉和聯(lián)系,因此抑制心肌細胞凋亡可能是臨床上有效防治心肌缺血再灌注損傷的一條重要途徑。
四、心肌缺血再灌注過程中細胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導通路
目前認為,各種促凋亡的損傷因素一般是通過激活死亡受體(death receptor, DR)依賴性信號轉(zhuǎn)導通路和線粒體依賴性信號轉(zhuǎn)導通路誘發(fā)細胞凋亡[8]。死亡受體被其相應的促凋亡配體激活后,可導致凋亡調(diào)控基因(主要是Bcl-2 家族)表達失衡和胞漿蛋白酶(即Caspase 家族)活化。而線粒體依賴性途徑被激活后,可誘發(fā)線粒體釋放細胞色素C(cyto C)和凋亡蛋白酶活化因子-1(Apaf-1),并與半胱天冬酶9 的前體形成復合物,激活下游的半胱天冬酶。半胱天冬酶是細胞凋亡過程的執(zhí)行器,通過上述兩條途徑激發(fā)半胱天冬酶家族的級聯(lián)反應是細胞發(fā)生凋亡的一個中心環(huán)節(jié)[9]。
(一)由死亡受體介導的細胞凋亡
腫瘤壞死因子(TNFα)、Fas配體(FasL)和TNF-相關(guān)性凋亡誘導配體(TRAIL)均可誘導細胞發(fā)生凋亡,因此被稱為死亡因子(death factor)。介導它們誘導凋亡作用的受體被稱之為死亡受體。位于細胞膜表面的死亡受體主要包括TNFR1(亦稱為 p55 或CD120a)、Fas(亦稱為CD95 或Apo1)、DR3、DR4 和DR5,它們的共同特征是胞內(nèi)部分有一大約80 個氨基酸殘基構(gòu)成的死亡功能域(death domain,DD)。死亡因子可分別激活相應的受體,啟動導致凋亡的信號轉(zhuǎn)導通路。激活的死亡受體可與細胞內(nèi)的多種亦具有死亡功能域的受體接頭蛋白相結(jié)合。其中,激活的Fas 和DR3 可與Fas相關(guān)性死亡功能域(FADD)相結(jié)合,而激活的TNFR1和DR4可與TNFR相關(guān)性死亡功能域(TRADD)相結(jié)合。此外,通過TRADD 和FADD 之間的相互作用,來自 TNFR1的激活信號亦可與Fas 信號轉(zhuǎn)導通路發(fā)生聯(lián)系[10]。
死亡受體激活后,可通過一系列反應激活胞漿內(nèi)的胱門蛋白酶。一般認為,胱門蛋白酶的活化是凋亡執(zhí)行過程中的最后通路。胱門蛋白酶家族屬于白介素-1β轉(zhuǎn)化酶(ICE)類蛋白,因可在天冬氨酸殘基之后將底物裂解,故目前被稱之為半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶。根據(jù)胱門蛋白酶在細胞凋亡中的作用及其N 端的長度,可將其分為啟動子胱門蛋白酶(包括胱門蛋白酶-8、9 和10)和效應子胱門蛋白酶(包括胱門蛋白酶-3、6 和7,能被啟動子胱門蛋白酶所激活)。在正常情況下,胱門蛋白酶是以無活性的酶原形式存在。在心肌缺血性損傷和再灌注損傷的刺激下, Fas-FADD 和TNFα-TRADD 可誘導啟動子胱門蛋白酶-8 和10 的激活,然后酶解激活下游的效應子胱門蛋白酶-3、6和7而導致細胞凋亡。效應子胱門蛋白酶(尤其是胱門蛋白酶-3)是細胞凋亡的執(zhí)行器,活化后可裂解破壞細胞的必需成分(例如細胞骨架和核蛋白)和抑制受損傷DNA 的修復,從而誘發(fā)細胞凋亡。研究顯示,促凋亡配體與死亡受體結(jié)合后誘發(fā)細胞凋亡的反應可在數(shù)小時內(nèi)迅速發(fā)生,無須RNA 或蛋白質(zhì)合成,而且亦不依賴于線粒體[11]。也有研究發(fā)現(xiàn),死亡受體TNFR1 被激活后還可進一步激活核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)和絲裂素活化蛋白激酶(MAPK)/c-jun氨基末端激酶(c-jun N-terminal kinase,JNK)信號轉(zhuǎn)導通路來調(diào)控心肌細胞凋亡,但是激活后的信號轉(zhuǎn)導通路目前尚未被完全闡明[9]。
(二)由線粒體損傷啟動的細胞凋亡
在死亡信號到達線粒體之后,首先引起線粒體膜通透性轉(zhuǎn)運孔開放,然后線粒體內(nèi)外膜間的凋亡誘導蛋白被釋放進入胞漿,主要包括cyto C、凋亡誘導因子(AIF)和半胱天冬酶-2、3、9的前體。在dATP的存在下,線粒體釋放的cyto C 可與Apaf-1 形成三聚體。該復合體可將半胱天冬酶-9 的前體直接裂解為線粒體依賴性凋亡信號轉(zhuǎn)導通路中最上游的半胱天冬酶[11]。隨后,活化的半胱天冬酶-9 可將半胱天冬酶-3 的前體裂解為半胱天冬酶-3。而AIF可通過直接激活半胱天冬酶-3而誘發(fā)細胞凋亡。一般認為,凋亡的整個過程通常分為3 個階段:①決定死亡階段:細胞表面的促凋亡信號與細胞內(nèi)的抗凋亡信號發(fā)生聯(lián)合,促使細胞作出生與死的決策;②執(zhí)行死亡階段:如果細胞內(nèi)的平衡狀態(tài)傾向于凋亡,則可激活半胱天冬酶家族酶級聯(lián)反應或AIF 核轉(zhuǎn)位而誘發(fā)DNA 降解。③殘體清除階段:包括鄰近細胞對凋亡細胞的包圍和吞噬消化。由于細胞發(fā)展成為不可逆性凋亡的時間需數(shù)分鐘至數(shù)小時或更長,所以在凋亡過程執(zhí)行前可通過操縱有關(guān)因素而影響結(jié)局。這就為損傷后治療干預提供了一個“機會窗”,在這個機會窗內(nèi)采用一定的措施挽救走向凋亡的心肌細胞,可起到心肌保護作用[12]。
(三)線粒體與半胱天冬酶在誘導細胞凋亡中的相互關(guān)系
線粒體與半胱天冬酶在誘導細胞凋亡的過程中均具有重要作用,而且它們之間可互相獨立又可互相促進。總體來講包括下列三種情況:①C半胱天冬酶直接誘導細胞凋亡,沒有線粒體的參與,例如Fas 誘導的凋亡;②線粒體直接誘導細胞凋亡,半胱天冬酶不參與。這種情況主要見于Bax 或Bax 類似蛋白大量表達而抑制半胱天冬酶,使DNA 發(fā)生凝集(而半胱天冬酶可使DNA 發(fā)生降解)和線粒體膜通透性轉(zhuǎn)運孔開放;③線粒體和半胱天冬酶共同參與細胞凋亡,以實現(xiàn)死亡信號的級聯(lián)放大,加快凋亡的發(fā)生[11]。
目前,線粒體損傷和半胱天冬酶活化在缺血再灌注過程中誘發(fā)心肌細胞凋亡的作用已經(jīng)得到了證實。采用培養(yǎng)的心肌細胞缺氧/復氧模型、在體大鼠局部心肌缺血再灌注模型以及氧化應激介導的犬心室功能障礙模型進行的研究均發(fā)現(xiàn),cyto C 釋放以及半胱天冬酶-3 和半胱天冬酶-9 活化可誘發(fā)心肌細胞凋亡。能夠阻斷cyto C 釋放和半胱天冬酶活化的藥物和處理措施均可明顯減輕心肌細胞凋亡的程度,而加入外源性細胞色素C 和dATP 則可激活足以誘發(fā)心肌細胞凋亡的半胱天冬酶[6,11]。而且,在原發(fā)性心肌病患者心肌中檢測到的心肌凋亡細胞亦可能是由線粒體cyto C 釋放所致的半胱天冬酶-3 活化引起的。在犬心肌缺血再灌注損傷模型的研究顯示,缺血心肌內(nèi)存在活化型半胱天冬酶-3 的高度表達[7],并且抑制半胱天冬酶的活性可明顯減輕心肌細胞凋亡的程度和縮小心肌梗死的面積[13]。
五、心肌缺血再灌注過程中細胞凋亡的發(fā)生機制
(一)心肌細胞凋亡的基因調(diào)控
細胞凋亡的調(diào)控基因分為誘導基因(死亡基因)和抑制基因(生存基因)。在生理條件下,心肌細胞有序而協(xié)調(diào)地激活凋亡誘導基因(Bax、Fas、p53 等)和/或凋亡抑制基因(Bcl-2 等),共同調(diào)控細胞代謝而維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。但是在缺血再灌注過程中,凋亡相關(guān)基因及其表達產(chǎn)物發(fā)生了變化,從而導致心肌細胞凋亡的發(fā)生。在調(diào)控凋亡的基因中,目前研究較多的是Bcl-2基因家族。
Bcl-2家族包括一組抗凋亡基因(Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w、Bag-1和BI-1)和一組促凋亡基因(Bax、Bak、Bad、Bid和Bim)。Bcl-2是最主要的抗凋亡基因,而Bax 的作用則正好相反,Bcl-2/Bax的比值將決定細胞是否發(fā)生凋亡。研究發(fā)現(xiàn),長時間缺血誘發(fā)心肌細胞發(fā)生凋亡之后,心肌內(nèi)Bcl-2 表達減少而Bax 表達增多[14]。據(jù)報道,在梗死區(qū)周圍的存活心肌中有Bcl-2 的陽性表達,而在心肌梗死區(qū)內(nèi)則有Bax 的過度表達。在Bcl-2過度表達的轉(zhuǎn)基因小鼠,缺血和再灌注所致的心肌細胞凋亡、心肌梗死和心功能均明顯減輕。
通常認為Bcl-2 具有抗氧化自由基的作用,可通過減輕脂質(zhì)過氧化和增強細胞對活性氧的耐受而預防凋亡的發(fā)生。另外,Bcl-2還可防止細胞內(nèi)酸中毒、抑制細胞內(nèi)鈣超載、抑制TNFα的合成和釋放、減輕促凋亡基因Bax的細胞毒性作用以及穩(wěn)定線粒體膜電位和抑制線粒體釋放cyto C 和AIF 等。這些作用均有助于減輕缺血再灌注過程中心肌細胞凋亡的發(fā)生[14]。
(二)心肌細胞凋亡的外部誘發(fā)因素
1.中性粒細胞浸潤 研究發(fā)現(xiàn),中性粒細胞在再灌注心肌中聚集增加可加重心肌細胞凋亡的程度,并且危險區(qū)中性粒細胞聚集與凋亡細胞數(shù)目的增加呈線性關(guān)系,提示中性粒細胞與心肌細胞凋亡的發(fā)生密切相關(guān)[5,15]。關(guān)于中性粒細胞如何介導心肌細胞凋亡的發(fā)生目前尚不十分清楚,可能是由于中性粒細胞聚集堵塞微血管而導致無復流現(xiàn)象,亦可能與中性粒細胞活化后釋放大量的炎性介質(zhì)(例如自由基和細胞因子)有關(guān)[16]。
2.巨噬細胞活化 采用離體和在體心肌缺血再灌注損傷模型的多項研究顯示,巨噬細胞誘發(fā)的炎癥反應可能是促發(fā)心肌細胞凋亡的重要因素[16,17]。離體實驗研究顯示,巨噬細胞可通過釋放細胞因子和細胞毒性介質(zhì)(例如TNFα和NO)而誘發(fā)細胞凋亡。在大鼠離體心肌細胞進行的研究發(fā)現(xiàn),巨噬細胞釋放的細胞因子可呈時間依賴性誘導心肌細胞凋亡。近年來也還有研究發(fā)現(xiàn),缺血再灌注心肌內(nèi)的大部分巨噬細胞在再灌注6~24h內(nèi)一直維持著較為完整的形態(tài),直到48h后才發(fā)生明顯的脫顆粒。再灌注48h 和72h 后聚積在危險區(qū)內(nèi)的巨噬細胞數(shù)和凋亡細胞數(shù)呈明顯的線性關(guān)系,提示活化的巨噬細胞可能參與了再灌注誘發(fā)的延遲性心肌細胞凋亡[5,17]。
3.非炎癥細胞激活 在心肌缺血再灌注過程中,除了上述炎癥細胞之外,被激活的血管內(nèi)皮細胞和心肌細胞亦可合成和釋放大量的炎癥介質(zhì),然后通過死亡受體依賴性信號轉(zhuǎn)導通路而誘發(fā)心肌細胞凋亡[15]。
4.氧化應激增強 多項研究顯示,氧自由基是啟動凋亡的重要因子,采用抗氧化劑和自由基清除劑可有效抑制細胞凋亡的發(fā)生。氧自由基誘發(fā)凋亡的機制可能為:①氧化破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體膜的完整性而導致細胞內(nèi)鈣超載;②促使線粒體膜通透性轉(zhuǎn)運孔開放而釋放cyto C;③激活轉(zhuǎn)錄因子AP-1 和NF-κB,后者可通過上調(diào)TNFα和白介素-6而誘導心肌細胞凋亡的發(fā)生[18]。
5.細胞因子與黏附分子大量表達 在心肌缺血再灌注期間,活化的巨嗜細胞、肥大細胞、中性粒細胞以及心肌細胞本身可產(chǎn)生大量的細胞因子和黏附分子。細胞因子不僅可促進心肌炎癥,而且還可與黏附分子相互作用而加重心肌細胞凋亡[15]。在缺血和再灌注期間,心肌細胞內(nèi)的TNFα表達明顯上調(diào),TNFα可通過下列機制誘發(fā)心肌細胞凋亡:①與其受體TNFR1 結(jié)合后,直接激活心肌細胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導通路;②激活酸性鞘磷脂酶,通過產(chǎn)生脂質(zhì)信使神經(jīng)酰胺而介導細胞凋亡的發(fā)生; ③誘導內(nèi)皮細胞和部分心肌細胞表達IL-1、IL-2、IL-6、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)和血小板活化因子,促進中性粒細胞與內(nèi)皮細胞的黏附和脫顆粒,并激活NADPH 氧化酶而釋放氧自由基,從而間接地調(diào)控凋亡過程[19]。
6.細胞內(nèi)鈣超載 細胞內(nèi)鈣超載是各種損傷因素的最后共同通路。在缺氧誘導的心肌細胞凋亡中,無論是阻斷細胞外Ca2+內(nèi)流還是減少細胞內(nèi)Ca2+釋放,均能有效減少心肌細胞凋亡的發(fā)生[20]。細胞內(nèi)Ca2+濃度升高后可激活內(nèi)源性Ca2+-Mg2+依賴性核酸內(nèi)切酶,使細胞核內(nèi)染色體DNA降解成寡核苷酸片段。此外,Ca2+還可激活Ⅱ型轉(zhuǎn)谷酰胺酶,使大量蛋白質(zhì)發(fā)生交聯(lián),在脂質(zhì)膜下形成蛋白質(zhì)網(wǎng),防止胞漿內(nèi)成分外漏,避免了像壞死所致的炎癥反應。而且,轉(zhuǎn)谷酰胺酶還參與了胞漿膜的修飾,從而有利于吞噬細胞識別形成的凋亡小體而將其吞噬。
7.細胞內(nèi)酸中毒 在心肌缺血再灌注時,無氧代謝可導致細胞內(nèi)、外H+濃度增加而引起酸中毒。細胞內(nèi)酸化可使細胞趨向凋亡,可能與凋亡過程中的一些酶例如核酸內(nèi)切酶的最佳pH<7.0有關(guān)[15]。
8.一氧化氮與細胞凋亡 一氧化氮(nitric oxide,NO)是體內(nèi)一種重要的生物信號分子,在心血管生理學和病理學過程中發(fā)揮著重要調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn), NO具有細胞毒性作用,可增強氧化應激(尤其是iNOS的激活和過氧亞硝基陰離子的大量生成)、干擾能量代謝、直接損害DNA、激活多聚ADP 核糖聚合酶[PARP]或擾亂細胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài),從而誘導包括心肌細胞在內(nèi)的多種細胞發(fā)生凋亡;但是亦有研究報道,NO是一種細胞保護因子,可通過抑制中性粒細胞的黏附和聚集、上調(diào)cGMP、抑制Bcl-2降解和線粒體釋放cyto C以及降低半胱天冬酶的活性而抑制細胞凋亡的發(fā)生[21,22]。至于NO 在心肌缺血再灌注過程中是發(fā)揮促進細胞凋亡還是抑制細胞凋亡的作用,可能取決于NO在心臟內(nèi)發(fā)揮作用的濃度和心臟的氧化還原狀態(tài)。
六、缺血再灌注過程中心肌細胞凋亡的防治
目前,防治心肌缺血再灌注過程中細胞凋亡發(fā)生的措施包括:消除誘發(fā)細胞凋亡的因素、切斷細胞凋亡信號轉(zhuǎn)導途徑、提高心肌細胞內(nèi)源性保護機制和瓦解細胞凋亡信號。由于心肌缺血再灌注過程中細胞凋亡的發(fā)生是多因素和多途徑的,所以阻斷細胞凋亡級聯(lián)反應中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和抑制參與多信號途徑的介質(zhì)是防治細胞凋亡的最有效方法[15]。
研究發(fā)現(xiàn),β受體阻斷劑可抑制高濃度兒茶酚胺促發(fā)的細胞凋亡[23],血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑亦可抑制血管緊張素Ⅱ引起的心肌細胞凋亡。針對氧化應激[18]、細胞內(nèi)鈣超載[24]和改善心肌血流灌注[15]的方法亦具有同樣的效應。采用可溶性死亡受體或受體拮抗劑清除死亡因子,可減輕死亡受體介導的心肌細胞凋亡[1]。
采用抗凋亡基因Bcl-2產(chǎn)物和可溶性存活因子例如胰島素樣生長因子1(IGF1)能夠抑制缺血所致的細胞凋亡[25]。IGF1 過度表達可減少非梗死區(qū)細胞凋亡和促進梗死后有利的心肌重構(gòu)。細胞凋亡的執(zhí)行包括線粒體擴大和半胱天冬酶激活在內(nèi)的一系列信號途徑的活化。內(nèi)源性半胱天冬酶抑制劑能抑制缺血再灌注刺激所致的細胞凋亡。抑制半胱天冬酶的藥物亦可短期抑制心肌細胞凋亡的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn),L-肉堿可抑制半胱天冬酶和降低TNFα,從而防止心肌細胞凋亡的發(fā)生[19]。
許多研究報道,缺血預處理具有抑制缺血再灌注心肌細胞凋亡的作用。缺血預處理抑制細胞凋亡的機制與激活PKC 和減輕缺血期細胞內(nèi)酸化有關(guān)。此外,缺血預處理還可通過減輕炎癥細胞與內(nèi)皮細胞的相互作用、抑制Bax 在缺血區(qū)的表達、減少線粒體cyto C釋放和抑制半胱天冬酶的活性而減少細胞凋亡的發(fā)生[21]。
總之,再灌注期間心肌細胞凋亡的過程是可以干預的,提示我們可從細胞凋亡的角度進行缺血再灌注心肌保護的研究。通過消除細胞凋亡的誘發(fā)因素、抑制細胞凋亡的信息傳導通路和基因治療,同時開發(fā)抗細胞凋亡的藥物及相關(guān)基因生物制品,有望可更好地防治心肌缺血再灌注損傷。
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