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缺血預(yù)處理、缺血后處理在臨床上的應(yīng)用進(jìn)展
缺血預(yù)處理、缺血后處理在臨床上的應(yīng)用進(jìn)展 缺血預(yù)處理、后處理現(xiàn)象在人和動物模型實(shí)驗(yàn)中廣泛存在, 本文主要討論預(yù)處理的臨床應(yīng)用可能,相關(guān)的臨床實(shí)驗(yàn),及缺血后處理的臨床應(yīng)用可能。一.缺血預(yù)處理的臨床應(yīng)用
1.心臟外科手術(shù)
Yellon 的早期幾組實(shí)驗(yàn)的證實(shí),人的心臟手術(shù)可以應(yīng)用預(yù)處理來產(chǎn)生保護(hù)作用,如在冠狀動脈旁路手術(shù)之前,短暫間歇性鉗閉主動脈,心肌活檢提示,可達(dá)到保護(hù)ATP 水平的作用。在患有風(fēng)濕瓣膜疾病需做主動脈或二尖瓣瓣膜置換的病人發(fā)現(xiàn),在心臟停跳中,預(yù)處理組中的心臟ATP 水平要比對照組中明顯增高,肌酸激酶釋放水平也要比對照組中的減少,左室心肌收縮性要比對照組明顯提高。對其機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),缺血預(yù)處理階段的自由基的產(chǎn)生,可觸發(fā)缺血預(yù)處理。研究表明,梗死前心絞痛可觸發(fā)缺血預(yù)處理,如果在心絞痛發(fā)生手術(shù)前 48-72小時而不是48小時以內(nèi)就可以提高心肺轉(zhuǎn)流后的心臟功能,因此在一定程度上新近發(fā)生心絞痛的病人可能已經(jīng)預(yù)處理過了。
缺血預(yù)處理在不用心肺轉(zhuǎn)流和停跳液的微創(chuàng)冠狀動脈旁路移植術(shù)(minimally invasive coronary artery bypass surgery)同樣起到保護(hù)作用, 主要是產(chǎn)生抗心律失常特性。
缺血預(yù)處理的保護(hù)作用主要表現(xiàn)在提高心肌ATP,降低心肌酶,和改善心功能,但在臨床實(shí)踐中的心臟外科手術(shù)還是沒有得到常規(guī)應(yīng)用。其中一個原因是:
心臟外科醫(yī)生擔(dān)憂是關(guān)于間斷夾閉和松開主動脈可能造成外周血管動脈粥樣硬化斑塊碎片的栓塞,這種擔(dān)憂同樣存在于微創(chuàng)冠狀動脈旁路移植術(shù)中進(jìn)行短暫的冠狀動脈夾閉再灌注。從另一角度講,目前的心臟停跳液在手術(shù)過程中對心肌可以產(chǎn)生足夠的保護(hù)作用,在心肺轉(zhuǎn)流中,配合pH探針和溫度探針對心肌的監(jiān)護(hù),可以更好的保護(hù)組織。
2.心肌梗死
梗死前心絞痛可縮小心肌梗死面積,減少充血性心力衰竭的發(fā)生,減少心源性死亡,心律失常,和提高心功能。由于急性心肌梗死的不可預(yù)測性,使得試圖在梗死前缺血進(jìn)行缺血預(yù)處理治療急性心肌梗死的方案幾乎不可行。然而,通過模擬預(yù)處理藥物對于治療高危病人或不穩(wěn)定心絞痛病人也許是可能的,這些因子刺激生化預(yù)處理沒有造成真正的缺血。
3.經(jīng)皮冠狀動脈介入
冠狀動脈成形術(shù)中反復(fù)擴(kuò)張放氣可經(jīng)產(chǎn)生預(yù)處理作用。對冠脈成形術(shù)研究表明,這種方法可減少胸痛,抑制ST抬高,降低乳酸水平,模擬預(yù)處理的方法同樣能產(chǎn)生這些作用。但是,一般情況下經(jīng)皮冠狀動脈介入在放支架的位置夾閉動脈 20到30秒很難引起顯著的缺血,因而很少能對遠(yuǎn)端心肌產(chǎn)生防護(hù)。另外,遠(yuǎn)端灌注導(dǎo)管的發(fā)展,即使球囊已經(jīng)擴(kuò)張時,血流也能通過導(dǎo)管到達(dá)心肌遠(yuǎn)端。因此,在目前階段,盡管缺血預(yù)處理可能對高危病人的經(jīng)皮冠狀動脈介入是有效的,但還是很少能被應(yīng)用。
4.心臟移植
缺血預(yù)處理可以保護(hù)缺血心臟(切下來做移植用的心臟)。然而,這同樣也是很少被應(yīng)用的,因?yàn)槟壳暗睦渫Ｌ夹g(shù)和保存液被認(rèn)為在絕大多數(shù)時候是勝任的。
5.預(yù)熱現(xiàn)象(Warm-up)
預(yù)熱現(xiàn)象是缺血預(yù)處理的一個特點(diǎn)。研究表明,在運(yùn)動實(shí)驗(yàn)前5-10min舌下含服硝酸甘油,通過這種方法可完全或基本預(yù)防心絞痛。這可能是服用硝酸甘油后降低心臟前后負(fù)荷、舒張冠狀動脈,降低需氧量同時又增加氧供應(yīng),而和預(yù)處理無關(guān)。但是,現(xiàn)在已經(jīng)知道,NO是經(jīng)典預(yù)處理或早期預(yù)處理的觸發(fā)因子,NO 的供體硝酸甘油可能通過預(yù)處理機(jī)制產(chǎn)生缺血期。此外,近來研究還表明,硝酸甘油可以模擬延遲預(yù)處理的作用。因此,單次使用硝酸甘油后24-96小時內(nèi)同樣可以預(yù)防缺血。
6.其它疾病對缺血預(yù)處理的影響
研究表明,對于第一次前壁心肌梗塞的病人,糖尿病可以阻止缺血預(yù)處理的發(fā)生�？赡艿臋C(jī)制:缺血預(yù)處理至少可以通過激活A(yù)TP 依賴的鉀離子(KATP)通道來介導(dǎo),糖尿病患者心臟上的這種通道可能已經(jīng)改變了,高血糖可以阻止缺血預(yù)處理,通過口服一定量的降糖藥如格列本脲可以通過阻滯KATP 通道來阻止缺血預(yù)處理。使用磺酰脲類降糖藥可增加患有急性心肌梗死并需做血管成形術(shù)糖尿病者的早期病死率。
臨床研究中發(fā)現(xiàn):高膽固醇血癥阻斷了由血管成形術(shù)球囊擴(kuò)張產(chǎn)生的預(yù)處理保護(hù)作用。在實(shí)驗(yàn)性心肌梗死模型中,缺血預(yù)處理不能夠保護(hù)心梗后出現(xiàn)心室肌重構(gòu)的心肌,但通過血管緊張素-1(AT1)受體拮抗劑纈沙坦(Valsartan)可以產(chǎn)生預(yù)處理的保護(hù)作用。
二.模擬缺血預(yù)處理的臨床應(yīng)用
1. 心臟手術(shù)中
(1) 腺苷:在冠狀動脈旁路手術(shù)病人中,多項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)將腺苷加入停跳液中可減少多巴胺、多巴酚丁胺、腎上腺素和硝酸甘油的使用量、心肌梗死發(fā)生率減少, KATP 通道抑制劑格列本脲可消除由預(yù)處理和腺苷引起的心肌功能的改善作用。然而,并不是所有腺苷的研究都認(rèn)為對心肺轉(zhuǎn)流術(shù)有積極意義,如有研究表明腺苷預(yù)處理沒有降低與冠狀動脈旁路手術(shù)相關(guān)的缺血性梗死發(fā)生。就目前所知,在絕大部分心臟手術(shù)中腺苷還沒得到常規(guī)應(yīng)用。
(2) 揮發(fā)性麻醉劑:在長時間的缺血前,短暫地吸入一定量的揮發(fā)性麻醉劑,能夠使心肌梗死面積減小的程度與缺血預(yù)處理的作用相當(dāng)。其理論基礎(chǔ)是,揮發(fā)性麻醉劑可產(chǎn)生少量的活性氧,后者觸發(fā)了預(yù)處理的第二信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。在冠狀動脈旁路手術(shù)的病人中研究發(fā)現(xiàn),七氟醚可減少隨后的嚴(yán)重心臟事件;通過對右心房組織活檢發(fā)現(xiàn)七氟醚可以降低血小板-內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子轉(zhuǎn)錄水平、增加過氧化氫酶水平,減少術(shù)后肌鈣蛋白 I 濃度,維持心輸出量水平,縮短了在ICU 的停留時間,表明七氟醚可使接受冠狀動脈旁路手術(shù)的病人的心肌得到保護(hù),這種作用在手術(shù)過程中尤為明顯。
(3) 阿片類藥物:動物實(shí)驗(yàn)表明,阿片受體介導(dǎo)缺血預(yù)處理的保護(hù)作用,阿片類藥物嗎啡、芬太尼、瑞芬太尼等可以模擬缺血預(yù)處理作用對缺血后心臟產(chǎn)生保護(hù)作用。臨床上在介導(dǎo)血管成形術(shù)的預(yù)處理中阿片受體也起了重要的作用,給予阿片受體阻斷劑納絡(luò)酮可以阻斷血管成形術(shù)反復(fù)氣囊充氣/放氣帶來的有力效應(yīng)。
(4) 尼可地爾(Nicorandil):具有是硝酸鹽性質(zhì)的尼可地爾是KATP 通道開放劑,在一些國家已經(jīng)同意尼可地爾用于治療心絞痛。 在接受冠狀動脈手術(shù)的病人應(yīng)用尼可地爾使得主動脈開放后血清CK和肌鈣蛋白T水平降低,表明尼可地爾對心臟手術(shù)后的病人產(chǎn)生心肌保護(hù)作用的機(jī)制是阻斷了各種有害的細(xì)胞因子,如 NF-Kappa-β受體、粘附分子表達(dá)、腫瘤壞死因子α-和炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)。
2. 模擬血管成形術(shù)的預(yù)處理
血管成形術(shù)中利用簡單反復(fù)球囊擴(kuò)張/放氣產(chǎn)生缺血預(yù)處理作用,可使胸部疼痛減輕,ST 段抬高降低,繼發(fā)產(chǎn)生的乳酸鹽減少。研究表明模擬預(yù)處理物質(zhì)主要是通過缺血預(yù)處理繼發(fā)生化信號傳導(dǎo)發(fā)揮作用,也同樣對人體產(chǎn)生藥理性的預(yù)處理作用。因此,在冠脈球囊擴(kuò)張前給予腺苷,可以減輕術(shù)中ECG 顯示的缺血癥狀,減少胸部的疼痛,減輕左室射血分?jǐn)?shù)的降低和等容相指數(shù)、收縮期和舒張期功能受損減輕,第一次球囊擴(kuò)張時乳酸鹽減少。KATP 阻斷劑格列本脲可以阻斷這種預(yù)處理作用。最近,Leesar等發(fā)現(xiàn)硝酸甘油,在病人行血管成形術(shù)時,可以介導(dǎo)延遲預(yù)處理,同時發(fā)現(xiàn)在缺血24小時前給予硝酸甘油,可以減輕運(yùn)動試驗(yàn)時引起的缺血。一些藥物模擬缺血預(yù)處理作用,應(yīng)該可以應(yīng)用于在血管成形術(shù)中保護(hù)心肌。然而目前為止,還沒有正式進(jìn)入臨床。而且,大部分介入科醫(yī)生并不認(rèn)為在球囊擴(kuò)張/放氣和放支架時需要保護(hù)遠(yuǎn)側(cè)的心肌。
3. 模擬心絞痛和不穩(wěn)定心絞痛預(yù)處理
尼可地爾對心絞痛作用的研究(IONA)是一種隨機(jī)雙盲具有安慰劑對照組的實(shí)驗(yàn),目的是驗(yàn)證這樣一個推測:對有勞累性心絞痛和心血管風(fēng)險的病人給予尼可地爾(實(shí)驗(yàn)劑量為20mg 每天兩次),可降低心血管事件。最初的統(tǒng)計結(jié)果表明尼可地爾可以減輕穩(wěn)定型心絞痛病人的冠狀血管事件,因?yàn)樗穷A(yù)防性用藥,因此最后的作用機(jī)制是與其藥物預(yù)處理作用多少有些聯(lián)系。在進(jìn)行運(yùn)動耐受性試驗(yàn)前24 小時,給予靜脈注射硝酸甘油可以延長運(yùn)動持續(xù)時間,降低ST壓低,從而表明,硝化甘油可以作為模擬延遲預(yù)處理藥物。 4. 對急性心肌梗死病人進(jìn)行模擬預(yù)處理研究發(fā)現(xiàn)尼可地爾作為通過經(jīng)皮冠狀動脈治療急性心肌梗死的輔助用藥,在再灌注前給予可改善局部室壁活動不規(guī)則、改善心功能,減少無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生,減少腦促尿鈉排泄肽釋放。其它的研究還發(fā)現(xiàn):當(dāng)住院病人順利通過經(jīng)皮冠狀動脈治療急性心肌梗死時,尼可地爾可降低QT 離散度和室顫的發(fā)生率;尼可地爾可有益于心交感神經(jīng)和首次心前壁心肌梗塞中心室肌重構(gòu)。
另一個在急性心肌梗死中模擬預(yù)處理作用的藥物就是腺苷,即使它的機(jī)制可能和預(yù)處理幾乎沒有關(guān)系。腺苷可能是通過后處理,抗炎,減少細(xì)胞凋亡,抗血小板作用來使梗死區(qū)動脈開放。
三.缺血后處理
正如Jakob VintenJohansen描述一樣“后處理是在真正的再灌注開始時對再灌注進(jìn)行一系列指定的有規(guī)則的機(jī)械性的中止” 在狗缺血再灌注模型研究中發(fā)現(xiàn),阻斷冠狀動脈后1 小時,再灌注前,對心臟進(jìn)行3 個周期30 秒再灌和30 停灌處理,能產(chǎn)生缺血預(yù)處理相似的作用。這種心肌保護(hù)作用能改善內(nèi)皮細(xì)胞功能,減少組織過氧化物產(chǎn)生,抑制心肌凋亡,降低微血管損傷。腺苷受體阻斷劑則抑制這些作用。其他涉及后處理作用機(jī)制包括有,上皮細(xì)胞一氧化氮合酶,氧化亞氮,KATP 通道,線立體通透性轉(zhuǎn)換通道。理論上講,后處理比預(yù)處理更具有臨床引用前景,因?yàn)檫@種治療方案不需要在發(fā)生缺血事件之前應(yīng)用,而是應(yīng)用于再灌注時。但值得注意的是,目前,用于減少心肌梗死面積的后處理還沒有在所有物種得到驗(yàn)證,例如豬的模型就沒有后處理現(xiàn)象。
已經(jīng)有少量研究后處理是否可以在人身上發(fā)生。在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療急性心梗的病人,后處理方案由兩個90 秒的球囊再擴(kuò)張和3 到5 分鐘的再灌注組成。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在后處理組,ST抬高比對照組要低,ST段恢復(fù)正常的速度要快,冠脈血流量同樣得到改善。一個注意的問題是反復(fù)在人冠狀動脈球囊擴(kuò)張和放氣可能致動脈粥樣硬化栓子栓塞遠(yuǎn)端冠狀動脈。
Staat 等近來進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究,在后處理組方案中,冠脈成形術(shù)后進(jìn)行1min 的球囊擴(kuò)張和1min 的放氣,四個循環(huán),結(jié)果表明心肌梗死面積在后處理組要比對照組小36%。后處理組的心肌充血分級(Blush grade)比對照組好。結(jié)果表明后處理能在相等的缺血危險區(qū),縮小心梗面積。
后處理不僅可以應(yīng)用于對急性心肌梗塞再灌注的介入技術(shù)中,還可以應(yīng)用到對穩(wěn)定型或不穩(wěn)定型心絞痛的介入治療。但是正如缺血預(yù)處理尚沒有被介入醫(yī)師應(yīng)用一樣,在應(yīng)用支架和藥物洗脫支架治療急性心肌梗死中應(yīng)用缺血后處理目前是不可能的。
如上所述,腺苷和尼可地爾在急性心肌梗塞再灌注中顯示了良好的前景。在一些動物模型中發(fā)現(xiàn)腺苷和KATP通道介入后處理的機(jī)制,理論上講尼可地爾和腺苷對于治療急性心�？赡芫褪桥R床使用后處理模擬藥物的例子。
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