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血管升壓素與膿毒性休克
血管升壓素與膿毒性休克 血管升壓素是維持心血管功能穩(wěn)定的重要內源性物質之一,其縮血管效應強于血管緊張素II和去甲腎上腺素。血管升壓素在心血管系統(tǒng)作用的主要方式包括調節(jié)腎重吸收水量,調節(jié)血管平滑肌緊張度,作為神經遞質調控心血管中樞。應激和休克時,血管升壓素釋放增多,但長時間血管擴張性休克特別是重癥膿毒癥時,血管升壓素在體內處于相對不足水平。此時給予外源性血管升壓素,可引起顯著的血管增壓效應。上述臨床發(fā)現為血管升壓素的臨床應用提供了一定依據,但膿毒性休克時機體血管升壓素缺乏以及機體對其敏感性增高的具體機制卻尚不清楚,本文對此予以綜述。
1、血管升壓素
1.1 結構與基本性質 血管升壓素(vasopressin,VP)是由下丘腦視上核和室旁核AVP神經元分泌的九肽激素,其第八位氨基酸為精氨酸,故又稱精氨酸升壓素(arginine vasopressin,AVP)。AVP的分子結構與催產素(oxytocin,OT)相似,但其第3和第8位分別為苯丙氨酸和精氨酸,相對分子質量(Mr)為1084.34。其前體經下丘腦垂體束轉運到垂體后葉,儲存在神經分泌囊泡中。生理狀態(tài)下,垂體后葉中僅有10–20%的血管升壓素可被快速釋放入血,血漿濃度保持在2pg/mL,在持續(xù)刺激下釋放速率則進一步降低。血管升壓素半衰期為10-35分鐘,在肝臟、腎臟中被代謝分解[1]。
1.2 AVP釋放調節(jié)機制 AVP的釋放調節(jié)機制復雜,除神經系統(tǒng)參與AVP的分泌外,調節(jié)AVP釋放的還有滲透壓感受性、容量感受性調節(jié)和其他調節(jié)方式。
(1)滲透壓感受性調節(jié) 生理狀態(tài)下,血漿滲透壓變化是調節(jié)AVP釋放的最主要因素。滲透調節(jié)靈敏度高,血漿滲透壓提高2%便可引起AVP升高5pg/ml,發(fā)揮抗利尿效應逆轉滲透壓的增高。動物在水負荷的情況下,血漿滲透壓降低,AVP 釋放減少,血漿AVP含量降低,腎臟重吸收水量減少,尿量增多。
(2)容量感受性調節(jié) 正常情況下,容量感受性調節(jié)對AVP的釋放不發(fā)揮作用,但當血容量劇烈變化時,如失血超過10%以上時可促進AVP釋放增多,發(fā)揮縮血管效應以恢復血壓。
(3)其他調節(jié) 糖皮質激素負反饋調節(jié)垂體后葉AVP釋放。多種疾病狀態(tài)如缺氧、酸中毒能刺激頸動脈體化學感受器,促進AVP釋放。內毒素、細胞因子、多巴胺、前列腺素等也參與了AVP的釋放調節(jié)。
1.3 AVP受體 AVP受體為G蛋白耦聯(lián)受體,根據其分布部位和第二信使途徑的不同分為V1(也稱為V1a)、V2、V3(也稱為V1b)受體。此外,AVP與催產素受體(OTR)具有較強親和力,可作用該受體發(fā)揮作用。①V1受體(V1R)主要分布于內臟器官、腎臟及冠狀動脈血管平滑肌,通過Gq/11與磷脂酶C(PLC)耦聯(lián)。 V1R激活,通過提高胞內Ca2+水平產生縮血管效應,V1R激活還可通過PKC抑制肌球蛋白輕鏈磷酸酶,增強肌肉收縮部對Ca2+的敏感性;②V2受體(V2R)主要分布于腎集合管,通過Gs與腺苷酸環(huán)化酶耦聯(lián)。V2R激活,胞內cAMP增多從而激活 PKA,腎集合管細胞胞膜上水通道開放增多,機體重吸收水增多,產生抗利尿效應; ③V3受體(V3R)主要分布于垂體前葉,可與多種第二信使系統(tǒng)結合,介導ACTH 釋放;④催產素受體(OTR) OTR不僅存在于乳腺和子宮平滑肌,在主動脈、肺動脈等血管內皮也高度表達。OTR能與PLC耦聯(lián), 激活后引起磷酸肌醇代謝,提高胞內Ca2+水平,激活eNOS,釋放NO產生舒血管效應。
2、AVP與膿毒性休克
膿毒性休克是指繼發(fā)于感染引起的全身炎癥反應綜合征(SIRS),運用液體復蘇無效的頑固性低血壓和器官功能障礙。膿毒性休克時,血管平滑肌收縮反應受損,兒茶酚胺類升壓藥物難以糾正頑固性低血壓狀態(tài)。膿毒癥是血管舒張性休克最常見病因,各種原因引起的的長時間和嚴重休克的最后共同通路也必然是膿毒性休克[2]。
在急性膿毒性休克病人和動物模型,AVP血漿濃度早期增高約10倍,24小時后其水平明顯下降。因此,AVP的相對缺乏可能引起血管平滑肌功能狀態(tài)改變,阻斷V1R則會惡化低血壓狀態(tài)[3]。AVP相對缺乏可能由于神經垂體內AVP儲存量耗竭,或由于其生成或釋放被抑制。滲透壓感受性、容量感受性調節(jié)機制此時已失常,不足以刺激機體產生足量AVP維持正常血壓。Sharshar T等已經觀察到在重度休克時AVP在神經垂體的儲存耗竭現象。Sharshar T等[4又通過實驗表明,NO 增多可使自主神經系統(tǒng)功能失調,直接抑制AVP分泌,而iNOS基因敲除大鼠,內毒素刺激則可使AVP持續(xù)升高[5]。
AVP并不升高正常人血壓,但在膿毒性休克時,AVP產生強烈縮血管效應,機體對其敏感性顯著增強。Landry DW等首先在5例重癥膿毒癥休克患者中證實,給予AVP可使血壓恢復。Lindner KH等報告,以40 U 血管加壓素治療3種抗休克無效的患者,對照組則使用1 mg腎上腺素作對照,14例(70%)AVP治療的患者生存到出院,而腎上腺素組只有7例(35%)生存到出院,提示AVP組比腎上腺素組有更高的存活率。Singer M等[6]報道,8例頑固性膿毒性低血壓患者應用一種AVP人工合成類似物——特利升壓素(terlipressin)后,產生顯著的增壓效應。美國科羅拉多州總院的一項回顧性病例對照研究表明,持續(xù)輸注AVP有助于增加膿毒性休克患者平均動脈壓,減少兒茶酚胺用量,改善腎臟功能。他們認為膿毒性休克的治療需要在確定AVP最佳劑量的前提下與兒茶酚胺伍用,同時僅在一兩種兒茶酚胺類藥物療效不佳或需要減少這些藥物用量時,才應考慮以≤0.03 U/min 來輸注AVP。Patel BM等比較了AVP與去甲腎上腺素對膿毒性休克的治療效果,發(fā)現使用AVP的患者中,80%患者對血管升壓類藥物需要減少。目前一項大樣本多中心試驗(VASST)正在加拿大進行,該試驗旨在比較AVP和去甲腎上腺素在膿毒性休克中的效果,并將28日死亡率作為一項重要評判指標。已得出的研究結果顯示,與根據血壓高低調節(jié)AVP靜滴劑量相比,小劑量持續(xù)輸注 (0.01-0.04 U/min)能更好的預防冠狀動脈、腸系膜和皮膚缺血[7]。另外,AVP對腎臟血管收縮作用比兒茶酚胺類藥物相對較弱,因此AVP輸注對腎臟血流灌注可以提供較好保護,且不引起體內乳酸增高。同時,AVP不收縮肺動脈,可安全應用于有肺動脈高壓的患者。
多種膿毒性休克動物模型也表明,膿毒性休克時機體對AVP敏感性增強。將內毒素休克大鼠麻醉后研究發(fā)現,AVP可增強大鼠提睪肌微血管收縮反應,而去甲腎上腺素則不產生此作用。Clapp LH等[8]報道,在化學性腹膜炎休克大鼠液體復蘇模型,損傷后24小時應用特利升壓素,可產生顯著的增壓效應。Westphal M 等[9]報道,內毒素血癥16小時的清醒母羊模型,對特利升壓素敏感性增強。
3、AVP敏感性增高機制
3.1 AVP受體行為改變
V1R 長時間膿毒性休克后機體血AVP濃度相對較低,此時給予外源性AVP可與V1R結合,降低各種內源性因素引起的受體失敏。內毒素可直接或間接通過細胞因子、NO和PKC改變V1R功能。在內毒素休克24小時大鼠肝臟、肺臟、腎臟和心臟,發(fā)現VIR數目減少,在持續(xù)輸注內毒素30小時后未休克大鼠模型上也得到了類似結果。
V2R和OTR AVP作用于這兩類受體產生血管舒張效應,但V2R和OTR在膿毒癥時的表達和功能狀態(tài)的改變尚不清楚。目前已出現這兩類受體特異性激動和拮抗劑,V2R和OTR在膿毒性休克中的功能變化和作用將成為新的研究熱點。
3.2與促血管舒張性因素相互作用
膿毒性休克病人NO水平升高,可引起AVP相對不足。AVP可抑制離體培養(yǎng)的大鼠血管平滑肌細胞IL-1誘導的iNOS mRNA表達,減少亞硝酸鹽和cGMP產物。Moreau R等[10]報道,給予膿毒性休克大鼠特利升壓素后,大鼠動脈血壓恢復,而離體主動脈組織中iNOS表達量則下降。該實驗表明膿毒性休克時機體對外源性血管升壓素敏感性增強可能是抑制iNOS 的結果。
KATP通道在膿毒性休克時持續(xù)開放,使細胞處于持續(xù)超極化狀態(tài),血管持續(xù)舒張。抑制KATP通道則有助于恢復正常血管反應性[11]。離體培養(yǎng)的豬血管平滑肌細胞和心肌細胞電生理學實驗表明,AVP可關閉KATP通道。V1R激活可觸發(fā)胞內 Ca2+濃度升高,激活鈣依賴性磷酸酶和鈣調蛋白,有助于抑制KATP[11] 。此外,鈣調蛋白還可通過核轉錄因子調節(jié)基因轉錄,下調KATP亞基編碼基因表達[12]。
3.3與促血管收縮性因素相互作用
膿毒性休克時,血漿內皮素-1和血栓素A2水平升高,血管緊張度改變,給予 AVP可能增加這些縮血管物質的合成[13]。人血小板體外實驗表明,興奮V1R不僅可激活PLC,而且可激活磷脂酶A2,促進花生四烯酸代謝,血栓素生成增多。在培養(yǎng)的內皮細胞,AVP能增強前內皮素原-1 mRNA表達和成熟產物的釋放。預先給予原發(fā)性高血壓大鼠內皮素拮抗劑波生坦后,AVP不再產生增壓效應,表明內皮素 -1在AVP敏感性增高中具有一定作用。頑固性膿毒性休克臨床治療經驗表明,AVP 可恢復血管對內外源性兒茶酚胺的反應性。AVP能增強離體大鼠腸系膜動脈的腎上腺素能收縮作用,而V1R拮抗劑或電壓門控鈣通道阻滯劑硝苯地平則可抑制該效應。
3.4與自主神經系統(tǒng)調控相互作用
AVP具有神經遞質的性質,可調節(jié)自主神經系統(tǒng)功能[14]。因此在膿毒性休克時,自主神經系統(tǒng)和AVP系統(tǒng)異常具有明顯相關性,NO水平與交感心血管輸出量呈負相關更使自主神經系統(tǒng)在調節(jié)AVP機制上復雜化[15] 。在膿毒性休克死亡病人,iNOS 表達量與室旁核和視上核細胞凋亡量呈正比 。去除壓力感受器的犬模型實驗表明,自主神經功能衰竭與機體對AVP增壓效應的敏感性和AVP釋放異常有關。膿毒性休克病人應用AVP后,產生心動過緩幾率并不比正常人高, 表明膿毒性休克時,機體正常壓力反射已受損害。
3.5與下丘腦-垂體-腎上腺軸相互作用
AVP促進ACTH釋放,進而促進糖皮質激素分泌。膿毒性休克時,機體出現腎上腺皮質功能相對不全[16],低劑量皮質醇替代療法可能對該類病人產生有益作用 [17]。糖皮質激素可通過促進腎上腺素受體基因表達,恢復血管對兒茶酚胺的敏感性,糖皮質激素也以類似機制增加AVP受體數量。同時AVP替代療法可能提高皮質醇水平,與皮質醇協(xié)同恢復機體反應性[18]。
4.展望
目前,AVP在膿毒性休克中的應用多為小樣本研究,尚缺多中心、大樣本臨床隨機對照試驗來明確AVP的確切療效。膿毒性休克時,機體AVP水平相對不足與機體對外源性血管升壓素敏感性增強的關系尚待深入研究。目前AVP的研究大多仍集中在生理方面,其不良反應的研究則更為有限。因此應建立更好體現人長時間嚴重膿毒性休克的動物模型,以研究血管反應性、內分泌和自主神經系統(tǒng)三者之間的關系。我們深信,隨著各種基礎和臨床研究的廣泛深入開展,AVP在膿毒性休克時高敏感性的機制將更為清晰,其臨床應用將更為規(guī)范,前景更為廣闊。
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