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血管舒張性休克及血管加壓素在治療中的應(yīng)用
血管舒張性休克及血管加壓素在治療中的應(yīng)用 休克(Shock)是一種常見(jiàn)而嚴(yán)重的病理過(guò)程,是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的一個(gè)非常重要的課題。
隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的不斷發(fā)展,人們對(duì)它的認(rèn)識(shí)由淺入深,由整體到局部,從宏觀到微觀走過(guò)了漫長(zhǎng)的過(guò)程,隨著對(duì)其認(rèn)識(shí)程度的加深,在診斷和治療上也越來(lái)越有針對(duì)性。根據(jù)不同的病因和發(fā)病機(jī)制休克分為很多種類型,近年來(lái),有學(xué)者把各種原因引起的外周血管擴(kuò)張、低外周血管阻力所導(dǎo)致的休克稱為血管舒張性休克。本文主要對(duì)以下兩個(gè)方面進(jìn)行綜述: 1 血管舒張性休克的發(fā)病機(jī)制 2 血管加壓素在治療中的應(yīng)用
一 血管舒張性休克的發(fā)病機(jī)制
1 血管舒張性休克的病因
1.1 感染是血管舒張性休克最常見(jiàn)的原因[1],在美國(guó)每年有20 萬(wàn)因感染而導(dǎo)致血管舒張性休克的病人。
2.2 氮和一氧化碳中毒[2,3]
2.3 各種原因所致嚴(yán)重休克的晚期
2.4 嚴(yán)重心衰用左心輔助裝置[4]
2.5 長(zhǎng)時(shí)間體外循環(huán)[5]
2.6 糖尿病病人服用二甲雙胍導(dǎo)致嚴(yán)重乳酸酸中毒后
2.7 某些線立體疾病、氰化物中毒[6,7]
2 血管舒張性休克的發(fā)病機(jī)制
在血管舒張性休克病人的血漿中,兒茶酚胺含量增加[8],腎素-血管緊張素系統(tǒng)被激活[9]。這說(shuō)明血管舒張和低血壓的原因是血管平滑肌收縮功能的失調(diào)。由于感染中毒性休克在臨床中的普遍性、重要性,人們對(duì)它研究的最多,雖然不同原因?qū)е碌难苁鎻埿孕菘丝赡苡胁煌臋C(jī)制,如CO 中毒引起的舒張性休克不僅有組織缺氧而且同時(shí)有鳥甘酸環(huán)化酶的激活 [10]。但血管舒張性休克的發(fā)生機(jī)制仍有其共性,主要涉及以下三個(gè)方面:a 血管平滑肌細(xì)胞膜上ATP敏感K 通道的激活和開放 b NO 合成的增加 c 血漿中血管加壓素的減少。
2.1 血管平滑肌細(xì)胞膜上ATP敏感K 通道的激活
足夠的血管收縮需要血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素等神經(jīng)體液因子結(jié)合并激活血管平滑肌細(xì)胞膜上的受體,通過(guò)第二信使增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度,一是細(xì)胞內(nèi)貯存鈣離子的釋放,二是細(xì)胞外鈣離子通過(guò)電壓依賴性鈣通道的內(nèi)流。在高濃度狀態(tài)下,鈣離子與調(diào)鈣蛋白形成復(fù)合體,復(fù)合體激活磷酸肌酸激酶調(diào)節(jié)肌球蛋白輕鏈,磷酸化的肌球蛋白濃度增加,血管平滑肌收縮。相反,血管擴(kuò)張劑心房鈉肽素和一氧化氮激活肌球蛋白磷酸酯酶,使肌球蛋白去磷酸化引起血管平滑肌的舒張[11]。
最近的研究發(fā)現(xiàn),血管平滑肌細(xì)胞膜的靜息電位在調(diào)節(jié)血管張力的作用上起著關(guān)鍵的作用。血管平滑肌細(xì)胞膜上的靜息電位在-30至-60mV之間,細(xì)胞膜的去極化使電壓依賴性鈣通道開放,細(xì)胞漿內(nèi)鈣離子濃度增加,血管收縮[12]。相反,細(xì)胞膜的超級(jí)化使電壓依賴性鈣通道關(guān)閉,細(xì)胞漿內(nèi)鈣離子濃度減少,血管舒張。另外,持續(xù)的血管收縮需要細(xì)胞外鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),細(xì)胞膜超級(jí)化可阻止血管的收縮,在各種不同的離子通道中,鉀離子通道對(duì)細(xì)胞膜靜息電位影響最大,目前已知在血管平滑肌細(xì)胞膜上有四種鉀離子通道[13],其中對(duì)ATP敏感鉀通道的研究較為廣泛和深入。
ATP敏感鉀通道的開放導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鉀離子外流,細(xì)胞膜超級(jí)化,阻止細(xì)胞外鈣離子的內(nèi)流。這是二氮嗪等ATP敏感鉀通道激動(dòng)劑能夠抑制兒茶酚胺和血管緊張素II 所致的血管收縮的原因。
正常生理狀態(tài)下ATP敏感鉀通道是關(guān)閉的,在組織中毒、細(xì)胞缺氧的情況下,細(xì)胞內(nèi)ATP、氫離子、乳酸濃度增加,激活A(yù)TP敏感鉀通道,血管舒張[14]。在感染中毒、內(nèi)毒素血癥、出血性和心源性休克晚期都有可能因ATP敏感鉀通道的激活出現(xiàn)血管舒張性休克。
體內(nèi)一些神經(jīng)體液因子如心房鈉肽素、腺苷等也能激活A(yù)TP敏感鉀通道,感染性休克、出血性休克和心源性休克時(shí)血漿內(nèi)此類因子明顯增加[15],另外血漿內(nèi)NO的增加通過(guò)cGMP激活A(yù)TP敏感鉀通道[16]。
2.2 NO 合成的增加
NO 即血管內(nèi)皮細(xì)胞舒張因子,不僅能導(dǎo)致低血壓而且使機(jī)體對(duì)縮血管藥產(chǎn)生耐藥性。在感染中毒性休克病人的血漿中,NO的濃度明顯增加[17],感染中毒性休克、出血性休克失代償期NO 誘導(dǎo)型合成酶過(guò)度表達(dá),這在血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中表現(xiàn)尤為明顯,目前 NO 誘導(dǎo)型合成酶的表達(dá)機(jī)制不十分清楚,可能跟L-6、 L-1、和腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子有關(guān)[18,19]。NO 合成酶抑制劑可以使感染中毒性休克和出血性休克失代償期病人血壓升高 [20,21]。
在血管舒張性休克的病人,NO 可能是激活了肌球蛋白磷酸酯酶。另外,它能激活鈣敏感鉀通道[22]。在正常生理狀態(tài)下,兒茶酚胺、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑作用于血管平滑肌上的受體,鈣離子大量?jī)?nèi)流,血管收縮。同時(shí),鈣敏感鉀通道開放,細(xì)胞膜超級(jí)化。防止血管平滑肌過(guò)度收縮。NO 通過(guò)兩種機(jī)制激活鈣敏感鉀通道:1 直接使通道亞硝基化 2 激活 cGMP 依賴蛋白激酶。
2.3 血管加壓素的減少
血管加壓素的作用主要是調(diào)節(jié)體內(nèi)水平衡,同時(shí)參與心血管系統(tǒng)的功能調(diào)節(jié),在壓力感受器調(diào)控下分泌,收縮血管平滑肌,腎臟集合管調(diào)節(jié)血管加壓素的濃度范圍在1-7pg/ml 之間,在高濃度的情況下(10-200pg/ml)才能發(fā)揮縮血管效應(yīng)。正常生理狀態(tài)下,血管加壓素對(duì)動(dòng)脈血壓的調(diào)控作用很小。但在低血壓狀態(tài),如出血或感染中毒性休克時(shí)[23,24],垂體后葉大量分泌血管加壓素,血漿濃度明顯增加,在休克初始階段,血管加壓素與其它縮血管物質(zhì)一起維持血壓,隨著休克的進(jìn)一步惡化,最初在血漿中的高濃度的血管加壓素逐漸減少 [25,26],在狗的出血性休克的的研究中發(fā)現(xiàn),休克初期血管加壓素平均血漿濃度超過(guò)300pg/ml,而正常情況下為5pg/ml ,在持續(xù)一個(gè)小時(shí)的低血壓狀態(tài)后,血管加壓素濃度下降到28pg/ml。同樣,在在感染中毒性休克[27]、出血性休克晚期,在體外循環(huán)手術(shù)和安裝左心輔助裝置后引起的血管舒張性休克的病人[28],其血漿中的血管加壓素濃度比休克初期都有下降。
二 血管加壓素在治療中的應(yīng)用
血管加壓素用于治療尿崩癥已超過(guò)半個(gè)世紀(jì),但它在心血管方面的作用一直很少引起人們的注意。直到最近,血管加壓素的抗休克作用及它對(duì)心跳驟停的治療作用才逐漸引起人們的興趣。
1 血管加壓素的合成和釋放
血管加壓素是一種九肽,在下丘腦的視上核和室旁核巨細(xì)胞神經(jīng)原合成。它的生成依賴于血管加壓素染色體的轉(zhuǎn)錄。在機(jī)體血漿高滲狀態(tài)、低血壓和低血容量時(shí),巨細(xì)胞神經(jīng)元產(chǎn)生動(dòng)作電位,鈣離子內(nèi)流,導(dǎo)致血管加壓素神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒的釋放。酸中毒、疼痛、組織缺氧、高碳酸血癥和嘔吐也能刺激血管加壓素的合成和釋放[29]。
血管加壓素的貯存夠數(shù)天的消耗,長(zhǎng)時(shí)間的休克狀態(tài)可使血管加壓素耗竭。無(wú)論是動(dòng)物或者人類在休克初期血中血管加壓素顯著上升,但隨著休克狀態(tài)的持續(xù),血中血管加壓素的濃度明顯減少。其原因可能有三,首先是神經(jīng)垂體貯存的血管加壓素的耗竭,其次是自主神經(jīng)調(diào)節(jié)失�；蚴歉邼舛鹊娜ゼ啄I上腺素對(duì)血管加壓素釋放的抑制[30,31],最后是NO 抑制血管加壓素的合成[32]。
抗利尿激素在肝臟和腎臟被迅速代謝,其半衰期為10—35 分鐘[33]。在夜間,人的血管加壓素水平在0.5—5pg/ml[34,35],脫水狀態(tài)下,血漿晶體滲透壓上升,血管加壓素可達(dá)到 10pg/ml[36],急性休克狀態(tài)下,最高可升至1000pg/ml[37-39]。在長(zhǎng)時(shí)間的感染中毒性休克時(shí),血管加壓素可下降到3.1pg/ml[27]。
2 血管加壓素在感染中毒性休克病人的應(yīng)用
1997 年,Landry[40]首先提出感染中毒性休克病人的低血壓狀態(tài)是由于血漿中血管加壓素的濃度減少引起的,并指出外源性血管加壓素的應(yīng)用有可能對(duì)休克病人帶來(lái)益處。1999 年,Malay[41]在一項(xiàng)小樣本安慰劑對(duì)照研究中證實(shí),外源性血管加壓素的應(yīng)用能增加感染中毒引起的血管舒張性休克病人的動(dòng)脈血壓和外周血管阻力�；谝陨献畛醯难芯�,近年來(lái)對(duì)于血管加壓素的應(yīng)用又有了很多的臨床研究。
Tsuneyoshi[42]在一個(gè)包括16 個(gè)病人的前瞻性病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn),對(duì)于高濃度兒茶酚胺呈低反應(yīng)性的感染中毒血管舒張性休克的病人,靜脈持續(xù)輸注0.04U/min的血管加壓素,明顯增加外周血管阻力、增加尿量。與此同時(shí),血漿中的心鈉素、醛固酮、血管緊張素II、和腎素的濃度前后沒(méi)有變化。
Holmes[43]在50 例感染中毒性休克病人的回顧性研究中發(fā)現(xiàn),輸注(0.01-0.6U/min)平均0.05U/min的血管加壓素,可使病人的平均動(dòng)脈壓上升18%,尿量增加79%,同時(shí)明顯減少兒茶酚胺的用量,而肺動(dòng)脈收縮壓沒(méi)有變化,心臟指數(shù)下降。
Dunser[44]在60 例血管舒張性休克病人(其中感染中毒35,體外循環(huán)術(shù)后25)的回顧性研究中發(fā)現(xiàn),持續(xù)輸注血管加壓素(平均時(shí)間31 小時(shí),劑量4-6U/h)。使平均動(dòng)脈壓上升 29%,外周血管阻力上升56%,同時(shí)心率下降24%,肺動(dòng)脈平均壓下降11%。而病人對(duì)去甲腎上腺素的需求明顯下降。
Brien[45]應(yīng)用長(zhǎng)效血管加壓素1-2mg 單劑量注射,可使血管舒張性休克病人的血壓明顯增加并維持5 個(gè)小時(shí)左右。
3 體外循環(huán)術(shù)后血管舒張性休克病人的應(yīng)用
從1997 年,血管加壓素用于心臟術(shù)后和左心輔助裝置術(shù)后血管舒張性休克開始有了報(bào)道,Morales[46]回顧性研究了50 例心臟術(shù)后血管舒張性休克的病人,2-6U/min的血管加壓素不僅能提高病人的平均動(dòng)脈壓和外周血管阻力,減慢病人的心率,同時(shí)能明顯減少去甲腎上腺素的應(yīng)用劑量(從11.7 減至7.9ug/min)。在Dünser[47]的研究中也有類似的報(bào)道。
4 副作用
除了可以減少心輸出量,血管加壓素最常見(jiàn)的副作用是肢端缺血,當(dāng)輸注速度>10u/h 長(zhǎng)時(shí)間輸注后,可導(dǎo)致與心輸出量不匹配的的肢端缺血[46]。還有報(bào)道外周輸注血管加壓素后,引起皮膚壞死的個(gè)例[48]。在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)[49],63 例嚴(yán)重血管舒張性休克的病人在應(yīng)用血管加壓素后,30%發(fā)生了皮膚損傷,并且發(fā)現(xiàn)皮膚損傷的發(fā)生和血管加壓素的應(yīng)用時(shí)間和劑量沒(méi)有明顯的關(guān)系。最近研究發(fā)現(xiàn),血管加壓素的應(yīng)用可引起胃的局部Pco2 上升,提示胃腸缺血的存在[50,51]。還有研究表明,血管加壓素與去甲腎上腺素的聯(lián)合應(yīng)用與單獨(dú)應(yīng)用去甲腎上腺素相比,能減少胃腸缺血的發(fā)生[49] 。
另外,去甲腎上腺素和血管加壓素的聯(lián)合應(yīng)用能減少單純應(yīng)用去甲腎上腺素所導(dǎo)致的快速性心律失常[52]。
綜上所述,血管平滑肌細(xì)胞膜上ATP 敏感K 通道的激活,NO 合成的增加,血漿中血管加壓素的減少是血管舒張性休克發(fā)生的主要機(jī)制,血管加壓素可能是未來(lái)治療血管舒張性休克的非常有前景的藥物。
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