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腦出血的研究進展
腦出血的研究進展[關(guān)鍵詞] 腦出血
健康網(wǎng)訊: 張?zhí)K明 殷小平 華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院臨床神經(jīng)醫(yī)學(xué)研究中心、 附屬同濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 (430030) 腦出血發(fā)病率、死亡率和致殘率均較高，但目前為止尚無肯定、有效的治療方法，同時對基礎(chǔ)研究也遠遠地落后于腦缺血。近年來腦出血的研究又有新進展，結(jié)合國內(nèi)及我中心近年來的工作對腦出血系列研究綜述如下。一、 腦出血的動物模型 自20世紀60年代開始，就有腦出血動物模型，種類較多，運用的動物有狗、貓、豬、兔、猴、猿、狒狒及嚙齒類等，常用的主要有四大類型，不同的類型均有各自的特點和應(yīng)用范圍。 1.注入膠原酶 該方法是在立體定位下用微量注射泵向腦組織中注入VII型膠原酶溶液，引導(dǎo)腦出血。膠原酶是一種金屬蛋白酶，能夠分解細胞間基質(zhì)和血管基底膜上的膠原蛋白，破壞血腦屏障。血管壁受損后引起滲血，血液逐漸集聚，約4h出血區(qū)融合成血腫。血腫的大小由膠原酶的量決定。1990年由Rosenberg等首先報道，注入0.5U凝血酶于200～300克SD大鼠的尾狀核。1998年Clark等注入0.07U膠原酶于26～36g的雄性Swiss albino小鼠尾狀核內(nèi)制成腦出血模型。該模型操作簡單，所產(chǎn)生的出血大小、形態(tài)及部位基本一致，重復(fù)性好。但需要一段時間才能產(chǎn)生出血，出血區(qū)為彌散性滲血區(qū)，與臨床自發(fā)性腦出血的血腫性狀不同。Chesney認為該模型適于腦出血后神經(jīng)功能恢復(fù)的研究和治療方法的評價，不宜用于血腫的演變、血腫及其分解產(chǎn)物的作用研究。我們已進行了這種模型的基礎(chǔ)研究。 2.直接注血 有注入動脈血，亦有注入靜脈血。1994年Yang等在立體定位下將100μL新鮮的自體動脈血注入250～350g的SD大鼠尾殼核內(nèi)，制成自體血腦出血模型。該模型的關(guān)鍵是：應(yīng)以較低壓力（<100mmHg）緩慢（5min）注血以控制血腫大小一致。1996年Wagner等采用6～8Kg的乳豬，在全麻、氣管插管、呼吸機通氣、股動脈插管取血及監(jiān)測血壓、血氣等條件下，用三通開關(guān)分別連接立體定向插到尾狀核，從股動脈抽取10mL自體血注入肝素化的硅膠管后，15min左右將1.7mL血液，制成腦葉出血模型。該模型對小動物難控制血腫的大小，大動物相對好操作；比較接近人腦出血的病理過程，適用于腦水腫的形成及其性質(zhì)、繼發(fā)性腦白質(zhì)損傷和干預(yù)措施的研究。同時注入了少量的肝素抑制凝血酶的作用可減輕腦水腫，因此多認為腦內(nèi)注射不抗凝的自體血更能模擬人體ICH的病理生理變化，但因血液凝固增加操作難道。該模型的優(yōu)點是：（1）豬腦體積大、溝回深、白質(zhì)發(fā)育好，健康狀態(tài)一致、費用較低。（2）產(chǎn)生的出血量是嚙齒大鼠腦出血模型的20～30被。（3）豬白質(zhì)體積較大，血腫中的血清析出能夠在血腫周圍聚積促發(fā)腦水腫。我們制作該模型的體會是注血壓力應(yīng)均勻，分次注血，注血后等幾分鐘再拔注血管可以減少腦室出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血的發(fā)生。 3.自發(fā)性高血壓動脈硬化性腦出血 自發(fā)性高血壓動脈硬化性腦出血模型（SHPsp）是目前研究腦出血最理想的模型，發(fā)病機制和病理生理過程與人腦出血非常接近，但它有嚴格的遺傳局限性，飼養(yǎng)困難，易變種或斷種。長沙長海醫(yī)院近年來的研究結(jié)果在以下方面有較肯定的結(jié)論。 1. 血塊收縮、血清成分析出是形成超早期血腫周圍病灶的主要原因 在國外及我們的研究中均發(fā)現(xiàn)腦出血后1-4h內(nèi)2/3的患者頭顱CT顯示血腫周圍的低密度病灶，傳統(tǒng)觀念認為這種病灶是快速出現(xiàn)的血管源性或細胞毒性水腫，但很難想象在如此短的時間里會形成明顯的腦水腫。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)豬腦葉出血后1h血腫灶周即可檢測到血清成分，但BBB完整。在我們對患者及豬腦出血超早期的動態(tài)MR研究中發(fā)現(xiàn)，超早期T1、T2可顯示灶周的水樣信號，DWI顯示灶周ADC值升高，但電鏡未發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細胞開放，3h之內(nèi)Evan’s藍不能通過BBB而出現(xiàn)在灶周組織，即超早期無血管源性腦水腫的證據(jù)。同時尚發(fā)現(xiàn)中等量的出血灶周無ADC值的降低，說明不存在細胞毒性損害。當腦內(nèi)注射肝素抗凝的血液時則不形成在超早期不形成這種灶周病灶，這些結(jié)果均提示這中水樣物質(zhì)是血塊收縮釋放出的血清成，而非真正意義的腦水腫。此外我們在臨床微創(chuàng)血腫引流術(shù)中發(fā)現(xiàn)，當穿刺針位于血腫周邊時常常可以引流出較多的淡紅色以及半固態(tài)的血液，而位于血腫中心時引流效果差，須借助于尿激酶的溶解作用，因此對此病灶形成機制的闡明對微創(chuàng)血腫引流治療有指導(dǎo)意義。 2. 腦出血后灶周以血管源性水腫為主，僅在大量出血時存在細胞毒性損害 長期以來，由于研究方法、觀察時機、動物模型等的不同，對腦出血后灶周水腫性質(zhì)的研究存在較多的爭議。隨著PET、功能性磁共振等先進設(shè)備的應(yīng)用，可在體動態(tài)觀察灶周組織的代謝、血流變化，為腦水腫性質(zhì)的研究提供了新的研究手段。在我們的研究中發(fā)現(xiàn)，豬中等量的腦葉出血后1-7d灶周僅見血管源性水腫，灶周組織的1H-MRS研究也未看到明顯的乳酸峰；但大量出血時灶周可看到ADC值升高與降低并存現(xiàn)象，波譜分析發(fā)現(xiàn)不管是在發(fā)病后60min內(nèi)或24h均可看到灶周組織典型的乳酸雙峰，以上結(jié)果說明腦出血后灶周以血管源性水腫為主，但大量出血時同時存在細胞毒性水腫，這與國外的臨床個例報道相吻合。 3. 血腫內(nèi)釋放出的血液成分，如凝血酶等是導(dǎo)致灶周水腫的主要原因 血液凝固后可釋放出大量凝血酶，通過病理、腦血流檢測等方法證實，凝血酶可引起腦組織的破壞。我們用4.7 T的MR動態(tài)觀察了大鼠尾狀核注射10U凝血酶對組織水腫、BBB破壞等的影響，發(fā)現(xiàn)凝血酶可引起大鼠BBB的廣泛破壞和嚴重的血管源性腦水腫，引起中性白細胞的早期浸潤。國外研究尚發(fā)現(xiàn)凝血酶特異性拮抗劑如水蛭素可阻斷凝血酶對組織的損傷，相信不久的將來水蛭素將用于臨床。三、灶周損傷機制 1. 凝血酶是腦出血早期形成腦水腫的重要因素 注入凝血酶可以誘發(fā)腦水腫的形成，運用凝血酶抑制劑又可以減輕腦水腫的發(fā)生。有動物實驗將全血或加有凝血酶原復(fù)合物的血漿注入腦基底節(jié)可誘發(fā)腦水腫，同樣的實驗注入未凝血的血漿或血清則未能誘發(fā)水腫的形成。還有實驗加入凝血酶拮抗劑水蛭素(hirudin)、a-NAPAP、肝素等可抑制腦水腫的形成。還有研究提示凝血酶的作用是雙向的，低濃度的凝血酶通過凝血酶受體促進基因表達和神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細胞的生長，從而拮抗外傷、低血糖、營養(yǎng)剝奪和氧化應(yīng)激反應(yīng)；高濃度的凝血酶會導(dǎo)致神經(jīng)細胞的凋亡。 2. 在腦出血中、晚期血紅蛋白及其分解產(chǎn)物對腦水腫的形成起重要作用 游離血紅蛋白能夠催化各種氧化反應(yīng)和過氧化反應(yīng)，而其分解產(chǎn)物氯化血紅素和鐵離子亦具有細胞毒性作用。Xi分別將全血、壓積紅細胞、溶解紅細胞、血紅蛋白和凝血酶注入鼠基底節(jié)，然后在不同時間點檢測腦組織水分及鹽離子的含量。結(jié)果溶解紅細胞組在24h可產(chǎn)生明顯的腦水腫；血紅蛋白組可以模擬腦水腫的形成；凝血酶組在24～48h水腫達到高峰；壓積紅細胞組在3 d后才有明顯的腦水腫形成。 3. 灶周半暗帶與再灌注損傷 血腫周圍腦組織因血腫的壓迫，使局部微循環(huán)障礙，有研究提出灶周半暗帶的假說，提示灶周缺血性改變。Mayer以CT觀察腦水腫和SPECT研究腦出血病人灶周rCBF，發(fā)現(xiàn)早期rCBF下降，72h的腦血流恢復(fù)正常，而水腫此時加重。我們以MRS觀察豬腦葉出血的實驗亦提示灶周的代謝障礙。四、腦出血微創(chuàng)治療 1. 腦出血手術(shù)治療的評價 1.1手術(shù)治療的臨床對照研究 腦出血的手術(shù)治療價值目前尚無結(jié)論。Fernandes 等對7宗臨床對照研究進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)僅Auer等報道的超聲介導(dǎo)的內(nèi)窺鏡血腫清除術(shù)提示手術(shù)治療降低腦葉出血和大于50ml的出血的死亡率，對小于50ml的血腫術(shù)后6個月功能恢復(fù)卻不及藥物治療，丘腦和基底節(jié)出血結(jié)果亦不及藥物治療組，且其樣本偏小（n=17）、非盲法。樣本最大180例研究，由于未行CT檢查，無臨床意義。Mario等對早期立體定向抽吸引流術(shù)的可行性進行了研究，結(jié)果提示3個月該方法的NIHSS評分不及藥物治療組，且其樣本太�。╪=20）不能從不同的血腫亞型作統(tǒng)計學(xué)分析。其余臨床研究3宗提示開顱手術(shù)與藥物治療無明顯差別，1宗提示開顱手術(shù)治療不及藥物治療。總之，雖然美國及我國每年仍有大量的腦出血患者接受開顱血腫清除術(shù)，但并未證實其有效性。歐洲最新的一組多中心隨機對照研究提示立體定向血腫抽吸引流術(shù)能有效地清除血腫、改善預(yù)后。國內(nèi)衛(wèi)生部腦防辦正在開展腦出血血腫抽吸引流治療的隨機對照研究，結(jié)果有待于今年總結(jié)。 1.2抽吸引流治療 小創(chuàng)傷的手術(shù)方式有取代傳統(tǒng)的開顱血腫清除術(shù)之勢，卻缺乏統(tǒng)一規(guī)范的處理原則。主要有如下六個系列：①以傳統(tǒng)的開顱手術(shù)為基礎(chǔ)施行的小骨窗血腫清除術(shù)，但創(chuàng)傷大，需手術(shù)室內(nèi)進行，對腦葉出血較合適，對活動性出血可以直視下止血。②超聲引導(dǎo)的血腫清除術(shù)，亦需開骨窗，對血腫清除的量可實時評估。③MRI引導(dǎo)的簡易立體定向血腫清除術(shù)，不能術(shù)中實時引導(dǎo)，術(shù)后引流管對MRI成像干擾大，且普通序列超早期診斷敏感性不高。④碎吸穿刺技術(shù)，其亦需小骨窗開顱，利用阿基米得原理繼以螺旋鋼絲搗碎血腫，同時負壓吸引以吸引出血塊。其主要弊端是螺旋鋼絲搗碎血腫時易損傷血管，同時負壓吸引亦易致再出血，血腫中的纖維蛋白易纏結(jié)在鋼絲上引起堵管。在同濟醫(yī)院的研究中未發(fā)現(xiàn)其優(yōu)越性。⑤以簡易手錐或小顱鉆錐顱，插入引流管抽吸血腫并注入尿激酶液化血腫，置引流管易引起重復(fù)損傷，且軟管不固定、易堵管。⑥北京的賈保祥教授和萬特�？萍加邢挢�(zé)任公司研發(fā)的微創(chuàng)顱內(nèi)血腫抽吸引流術(shù)，利用YL-1型顱內(nèi)血腫粉碎穿刺針（專利器械）和生化酶技術(shù)對顱內(nèi)血腫進行沖洗、液化、引流以達到消除顱內(nèi)血腫的目的，且設(shè)備要求簡單、費用低、病床邊可以進行；主要優(yōu)點是：金屬引流管管徑僅4mm，具有固定性、密閉性好、創(chuàng)傷小等優(yōu)點，沖洗針射出的液流呈霧狀使液體作用于血塊的面積大，引流效果好；其主要缺陷是非直視下操作和不能有效止血,復(fù)查CT時金屬針的偽影對圖像的干擾。 2. 血腫抽吸引流的理論依據(jù)和目的 臨床和動物實驗均證實腦出血后血腫周圍組織水腫的體積可以超出血腫體積的幾倍。Broderick[7]等研究認為腦出血量、腦室出血量和首次GCS評分是預(yù)測30 d死亡率的重要因素。多組動物實驗研究均證實了血腫抽吸引流治療可有效清除出血、減輕腦水腫程度、改善局部血流、減少血腫周圍神經(jīng)元損傷程度。Nguyen等以CT引導(dǎo)的立體定向治療深部腦出血，認為血腫減少70%即可達到治療效果，中線移位程度也可判斷治療效果。通過規(guī)范化的對比研究我們發(fā)現(xiàn)微創(chuàng)血腫引流術(shù)可有效減輕出血量在30-60ml的基底節(jié)區(qū)（不包括丘腦）出血患者10-14 d的灶周水腫和中線移位程度，有效的部分清除血腫。在豬腦出血后3.5 h血腫內(nèi)注入tPA并抽吸血塊,證實有利于抽吸，使灶周水腫減輕。已證實血腫分解產(chǎn)物有神經(jīng)毒性作用是形成腦水腫的主要原因。隨著腦水腫程度的增加顱內(nèi)壓逐漸升高，乃至腦疝而危及生命。因此血腫抽吸引流治療可部分降低顱內(nèi)壓，同時由于大量具有神經(jīng)毒性作用的血清成分被引流，沖洗液還可以稀釋或拮抗細胞毒性物質(zhì)，達到減輕腦水腫的目的。亞急性期還可以減少血紅蛋白及其崩解產(chǎn)物亞鐵離子等的神經(jīng)毒作用�？傊�，微創(chuàng)血腫引流的目的有二：①降低顱內(nèi)壓 有效的引流血腫及血腫釋放出的半固態(tài)成分、降低顱內(nèi)壓和減輕繼發(fā)性腦水腫，挽救患者生命；②改善功能 當癱瘓嚴重時，為了改善功能，也應(yīng)積極引流。當無以上兩種情況時，如血腫較小或位于相對靜區(qū)如腦葉出血雖然血腫較大，但患者生命體征平穩(wěn)、癱瘓不嚴重，均不需引流治療。 3. 抽吸引流治療的臨床研究 3.1治療程序及血腫液化劑 血腫抽吸引流治療操作程序目前尚不規(guī)范，血腫液化劑的運用更需要客觀評估。Montes等前瞻性地研究12例幕上血腫大于25ml的病人，行CT引導(dǎo)的血腫抽吸引流術(shù)，術(shù)中注入尿激酶5000～10000IU，每6～8 h重復(fù)一次，觀察病人的血腫抽吸情況、尿激酶及其副作用、存活者與功能障礙恢復(fù)情況；認為這種治療方法是安全有效的，尿激酶使用無繼發(fā)出血等副作用，提出需從藥物劑量、治療價值、功能障礙恢復(fù)方面大樣本的對照研究。Tyler等以簡易的無支架的MRI引導(dǎo)的立體定向器械治療10例急性或亞急性顱內(nèi)血腫病人，術(shù)中行MRI引導(dǎo)，所有病人抽吸出70%-90%的血腫，2例血腫內(nèi)注入t-PA,所有病人均不同程度地改善血壓、言語和認知能力，認為MRI引導(dǎo)的立體定向血腫抽吸手術(shù)是安全有潛力的治療方法。術(shù)中用rtPA、鏈激酶、低分子肝素、人工腦脊液等液化血腫亦有應(yīng)用于臨床的報道。在我們的研究中發(fā)現(xiàn)，豬腦出血后30-60min血腫內(nèi)注射肝素引起血腫的明顯擴大，得到動態(tài)MR和病理的證實。對臨床應(yīng)用的安全性有待探討。 3.2繼續(xù)出血與再出血及手術(shù)適應(yīng)癥 Bae等發(fā)現(xiàn)高血壓腦出血血腫增大主要發(fā)生在丘腦和殼核，認為慢性高血壓及腦動脈淀粉洋變是繼續(xù)出血的主要原因； Neau等認為腦葉出血和年輕是復(fù)發(fā)性腦出血的主要危險因素，腦出血后控制血壓有助于預(yù)防再出血。Fujii等觀察419例腦出血病人發(fā)現(xiàn)60例（14.3%）血腫擴大；Kazui[12]等研究發(fā)現(xiàn)83%的繼續(xù)出血發(fā)生于6 h以內(nèi)，17%發(fā)生于6～24 h，24～48 h繼續(xù)出血的可能性很小。Brott等觀察一組3 h內(nèi)入院的病人，入院1 h復(fù)查CT發(fā)現(xiàn)26%的病人血腫體積增加三分之一。以往腦出血的手術(shù)指征主要依據(jù)CT或MRI提供的形態(tài)學(xué)改變，Pierre等認為皮層下血腫手術(shù)治療可降低死亡率和致殘率，而深在的、丘腦出血則無益。顱內(nèi)血腫抽吸引流術(shù)僅存在微小的針道損傷，對深在的幕上出血和小腦出血均可以施行，相對適應(yīng)癥寬；又因病人的不同時期血腫的狀態(tài)不一（固態(tài)、液態(tài)、膠態(tài)）至引流的效果不一，而且血腫的壓迫效應(yīng)有利于破裂的血管止血，超早期手術(shù)不利于止血而便于引流；且顱內(nèi)血腫抽吸引流術(shù)是非直視下操作和不能有效止血，故目前最佳的引流時機極待研究和規(guī)范。我們用MRI動態(tài)觀察了乳豬腦葉出血后血腫周圍的水腫變化規(guī)律，發(fā)現(xiàn)灶周水腫在24 h達高峰，但一周后才有所減輕。這與Wagner等的研究類似。可見早期引流可能更有利。由于超早期引流可能并發(fā)嚴重的再出血，有學(xué)者認為引流后常規(guī)血腫內(nèi)注射凝血酶，由于其有明顯的神經(jīng)毒性作用，對凝血酶局部使用的價值有待進一步評價。 3.3手術(shù)時機 Gong等以注入自體血大鼠腦出血模型，觀察出血后6h、1d、3d、7d和14d以雙標法標記的灶周神經(jīng)細胞和神經(jīng)膠質(zhì)細胞的凋亡和Caspase-3的活性，結(jié)果表明灶周細胞的喪失與Caspase-3的活性有關(guān)。Deinsberger等研究大鼠自體出血模型，于出血后30、120 min注入rtPA并保留30 min后抽吸血腫，6 h后以放射自顯影法檢測腦血流，發(fā)現(xiàn)rtPA治療的大鼠缺血的腦體積較生理鹽水組明顯減少，而與治療時間無關(guān)，認為局部用rtPA的抽吸治療可以減輕出血后繼發(fā)性腦缺血。Hickenbottom采用兩次注入法注入自體血腦出血模型，以免疫組化、EMSA、TUNEL和Western blot 等方法觀察不同時間點的灶周組織及病灶對側(cè)的腦組織的細胞損傷和凋亡，結(jié)果表明腦出血后灶周細胞死亡的病理生物學(xué)與NF-kappaB的活性有關(guān)。腦出血急性期灶周繼發(fā)性神經(jīng)元凋亡、神經(jīng)元損傷與代謝障礙在3-6h內(nèi)較輕，在24-48h這些改變明顯加重。我們推測宜盡早采取有效的干預(yù)措施，從始動環(huán)節(jié)上抑制或減輕繼發(fā)性損傷。五、微創(chuàng)治療對腦血流動力學(xué)的影響——TCD研究 臨床和動物實驗研究均發(fā)現(xiàn)，雖然中等量的腦出血并不引起灶周組織血流量的嚴重下降，即未達到腦缺血閾值水平而造成缺血性損害，但可引起雙側(cè)半球的廣泛低灌注狀態(tài)，因此改善腦灌注可能有利于機體功能的恢復(fù)。我們近年來對腦出血微創(chuàng)治療前后腦血流的變化（TCD研究）。 1. ICP增高時TCD的頻譜形態(tài)及參數(shù)值 腦出血引起ICP增高時TCD的頻譜形態(tài)往往具有特征性表現(xiàn)。Hassler的研究認為在ICP升高的初期僅Vd波幅下降，Vs變化不明顯，即所謂“高阻力血流”圖形；如ICP升高等于舒張壓則Vd接近于零，Vs亦下降，呈現(xiàn)一尖銳的收縮峰，即“針尖狀”圖形；如ICP升高介于舒張壓和收縮壓之間則Vs為降低的正向波，而Vd為負向波，即“振蕩血流或來去血流”圖形；當ICP升高至收縮壓時，Vs進一步降低，Vd為零，甚至頻譜圖零位線上下均為無血流信號。ICP增高的各期Vd、Vs、Vm值均降低，尤以前者突出，PI、RI值均有不同程度的增加。Homburg等研究發(fā)現(xiàn)PI與ICP呈正相關(guān)，其相關(guān)關(guān)系方程為PI=0.716e0.024ICP，且ICP在5-60mmHg區(qū)間內(nèi)近似直線關(guān)系。同時還發(fā)現(xiàn)Vd下降最明顯，是最敏感的參數(shù)。 2.臨床應(yīng)用 2.1 ICP的監(jiān)測 有TCD研究結(jié)果報道腦出血量以30ml為界值，當出血量大于30ml腦血液循環(huán)發(fā)生特征性改變，即雙側(cè)不對稱的腦血流動力學(xué)改變。發(fā)病急性期TCD監(jiān)測有利于估計血腫量、是否繼續(xù)出血、再出血及出現(xiàn)腦水腫及其發(fā)展情況，便于對病人的病情作出正確的估價以指導(dǎo)選擇治療方案，還可以幫助判斷預(yù)后。Hassler等總結(jié)ICP增高時的典型TCD頻譜特點，認為只有在“高阻力血流”時ICP增高的治療有效，此為ICP變化是否可逆的指標，如出現(xiàn)“振蕩、針尖狀血流”則治療效果極差。 2.2脫水藥運用前后的評估 ICH患者顱內(nèi)壓可以是局灶性升高，亦可以是彌漫性增高，藥物降顱壓治療為常用的且經(jīng)典的治療方法。不同的脫水藥、不同的劑量、不同的治療時間點的脫水效果及其副作用如何目前爭議較多。Treib等以TCD、ICP監(jiān)測來評估甘露醇、山梨醇及甘油的脫水作用及其對腦循環(huán)的影響，發(fā)現(xiàn)三者均使Vm增加，尤以甘油最明顯；健側(cè)和患側(cè)PI值均降低，且三者之間無明顯差異。Kirkpatrick等以TCD和激光多普勒監(jiān)測14例彌漫性顱腦外傷病人，發(fā)現(xiàn)甘露醇增加CPP，降低ICP，認為TCD床邊監(jiān)護能有效的評估昏迷病人的治療效果。邱昕等動態(tài)觀察腦出血患者甘露醇降顱壓的高峰時間為用藥后45 min，隨后ICP又逐漸升高。 2.3評估腦出血的微創(chuàng)治療和降血壓治療 一般認為腦出血后血壓升高為生理性的保護反射（Cushing反應(yīng)），可拮抗顱內(nèi)壓升高引起的腦灌注下降。Ferring等報道一19歲男性嚴重顱腦外傷后血壓升高，描述這有益于CPP。我們動態(tài)監(jiān)測了14 d腦出血患者的血壓及其經(jīng)血腫抽吸引流術(shù)和內(nèi)科藥物治療的TCD參數(shù)變化。發(fā)現(xiàn)腦出血患者治療過程中血壓逐漸下降，雙側(cè)MCA流速呈先降后升，雙側(cè)PI值呈先升后降。藥物組MCA流速于一周內(nèi)呈下降改變而第2周開始升高，PI值改變與之相反；手術(shù)組第7天MCA流速即開始升高，PI值降低，且在第14天兩組間差異有顯著性意義；手術(shù)組血壓下降幅度較保守組大，第14天收縮壓差異有顯著性意義。認為微創(chuàng)血腫引流術(shù)可顯著性改善腦出血患者的腦灌注，而急性期的降血壓治療不利于腦灌注。 六、干細胞治療腦出血的實驗研究 1.神經(jīng)干細胞治療腦血管疾病的實驗進展： 目前神經(jīng)干細胞已經(jīng)得到成功分離、純化和傳代，動物實驗證明神經(jīng)干細胞移植可以在一定程度上修復(fù)腦缺血損傷。小鼠出生后腦室注射外源性神經(jīng)干細胞,7 d后給予缺血損傷可誘導(dǎo)外源神經(jīng)干細胞一過性增殖,2～5周后可見NSCs集中分布在梗死腔周圍,并在半暗區(qū)發(fā)現(xiàn)外源神經(jīng)干細胞分化的神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞增多。Veizovic等發(fā)現(xiàn),60 minMCAO兩周后,MPH36神經(jīng)干細胞系移植到缺血側(cè)紋狀體和皮質(zhì)的8個位點,接受移植的動物在18周內(nèi),其感覺運動障礙恢復(fù)至假手術(shù)組相同水平;而移植到缺血對側(cè),可見神經(jīng)干細胞向缺血側(cè)的遷移,且顯著減小梗死體積。Sinden等也發(fā)現(xiàn)成年大鼠全腦缺血15 min產(chǎn)生的功能障礙可被MHP36細胞系抑制消除。該干細胞系還可有效地治療腦缺血后NMDA介導(dǎo)的興奮毒性海馬CA1損傷產(chǎn)生的認知功能障礙。 國內(nèi)安沂華等報道大鼠胚胎腦神經(jīng)干細胞移植治療腦出血的實驗研究中證實移植后的干細胞在腦內(nèi)具有向損傷區(qū)域遷徙和多向分化能力，移植四周后，BrdU染色可見移植到損傷對側(cè)尾狀核內(nèi)的干細胞向損傷側(cè)遷徙，該細胞群中大量細胞為GFAP染色陽性的星形膠質(zhì)細胞，未發(fā)現(xiàn)tubrlin-β陽性的神經(jīng)元細胞。移植到血腫側(cè)的干細胞環(huán)繞血腫灶排列，鏡下可見大量的GFAP陽性的星形膠質(zhì)細胞，周邊可見少量tuberlin-β染色陽性的神經(jīng)元和GalC染色陽性的少突膠質(zhì)細胞。 吳洪亮、張?zhí)K明等的從新生大鼠腦室下區(qū)分離并鑒定神經(jīng)干細胞，經(jīng)培養(yǎng)擴增后，用Brdu標記培養(yǎng)增殖的神經(jīng)干細胞，將其移植入經(jīng)Ⅶ型膠原酶尾狀核注射造腦出血模型的大鼠的腦出血同側(cè)的側(cè)腦室中和尾狀核。移植后4 d觀察發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室組和尾狀核組均見移植細胞存在，證明腦出血大鼠腦內(nèi)移植神經(jīng)干細胞可以存活，大部分移植細胞分化成神經(jīng)元，少部分細胞分化成膠質(zhì)細胞，側(cè)腦室組與尾狀核組分化情況無明顯差異。移植細胞出現(xiàn)在側(cè)腦室周圍，神經(jīng)干細胞能有效穿過血腦屏障，做短距離的遷徙。 2.嗅鞘細胞（OECs）移植研究：OECs是一種具有星型膠質(zhì)細胞和Schwann細胞雙重特性的成鞘細胞，能分泌多種促神經(jīng)元發(fā)育、生長、分化、存活的營養(yǎng)因子（如NGF、NT3、NT4、BDNF等），還能分泌促經(jīng)神經(jīng)元突起生長的細胞外基質(zhì)和粘附分子（如FNL1、Tenacisin、Laminin、NCM等）。 2.1. 嗅鞘細胞（OECs）移植治療腦出血的研究：唐洲平、張?zhí)K明等在腦出血模型成功后3 d進行移植，共移植80萬/10μl，血腫邊緣上、下各5μl，對照組移植 10μl生理鹽水，移植后4w后運動功能評分，分子生物學(xué)檢測等。 2.2.嗅鞘細胞與神經(jīng)干細胞聯(lián)合移植治療腦出血的研究：唐洲平、張?zhí)K明等在腦出血模型成功后3 d移植，移植 嗅鞘細胞80萬＋神經(jīng)干細胞100萬/10μl，位于血腫邊緣上、下各5μl，對照組移植神經(jīng)干細胞100萬/10 μl，移植后4w后運動功能評分，分子生物學(xué)檢測等。 上述兩部分研究提示：嗅鞘細胞組運動功能改善較生理鹽水組為顯著（P>0.05），聯(lián)合移植組運動功能改善較嗅鞘細胞組為顯著（P>0.05）。組織病理學(xué)結(jié)果提示有相應(yīng)的良性的改變。工作正在總結(jié)中。間充質(zhì)干細胞與腦血管病的治療研究： 3.骨髓間充質(zhì)干細胞治療腦出血： 同所有的干細胞一樣，骨髓間充質(zhì)干細胞（MSCs）也具有自我更新能力和多向分化潛能。它雖然僅占骨髓單核細胞的0.001%～0.01%，但是卻具有驚人的增殖能力。對MSCs的細胞周期的研究發(fā)現(xiàn)MSCs中僅有20%的靜止細胞(Ｇ0期細胞)，這表明MSCs具有強大的自我更新能力。骨髓間充質(zhì)干細胞來源于中胚層，具有向中胚層細胞分化的能力；同時，MSCs還可以向外胚層的神經(jīng)元細胞和內(nèi)胚層的肝卵圓性細胞分化，但爭議很大。展示了MSCs在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療上也具有重要的理論研究意義和廣闊的可探索應(yīng)用前景。 3.1張化彪、張?zhí)K明等的系列研究提示：所培養(yǎng)細胞經(jīng)流式細胞儀檢測CD90、CD106呈陽性而CD45呈陰性，初步證實是MSCs，流式細胞儀檢測顯示細胞均一性達95%以上，說明細胞均一性較高，可以滿足組織工程的需要；體外誘導(dǎo)分化結(jié)果顯示誘導(dǎo)后的細胞NeuN、GFAP、CNP三者皆呈陽性，表明MSCs在體外可以分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞樣細胞。同時，有Nestin陽性細胞的出現(xiàn)，表明在MSCs轉(zhuǎn)化為了NSCs；免疫追蹤技術(shù)發(fā)現(xiàn)MSCs的遷移主要集中在患側(cè)出血周圍、海馬區(qū)、胼胝體以及大腦皮質(zhì)的其它部位，同時在健側(cè)也有少量的分布。熒光雙標發(fā)現(xiàn)，MSCs在腦出血大鼠腦內(nèi)分化為NeuN和GFAP陽性的神經(jīng)元和星型膠質(zhì)細胞，其中在海馬處的MSCs大部分分化為神經(jīng)元，在出血灶周圍的MSCs大部分分化為星型膠質(zhì)細胞；爬行計分結(jié)果可見，頸動脈組和側(cè)腦室組的大鼠治療作用明顯。其中側(cè)腦室組效果最好，頸動脈次之，頸靜脈幾乎沒有療效。 3.2間充質(zhì)干細胞治療腦血管病理論基礎(chǔ)：①易獲得性②體外培養(yǎng)能快速擴增③可自體移植，能免疫耐受④能夠與宿主大腦整合并長期存活⑤能夠轉(zhuǎn)染和長期表達外源性基因⑥有證據(jù)表明MSCs能夠穿越血腦屏障，促進R小膠質(zhì)細胞的形成⑦在腦的微環(huán)境中存在一些因素如神經(jīng)生長因子（NGF）等有保護MSCs在腦中不被破壞，促進其增殖分化的作用。 3.3張化彪、張?zhí)K明等人的研究證明：將標記后的MSCs通過頸動脈、頸靜脈、側(cè)腦室三種途經(jīng)植入腦出血大鼠體內(nèi)，頸動脈組和側(cè)腦室組的移植治療起了明顯的效果，神經(jīng)功能障礙有明顯改善，與模型組和頸靜脈組有顯著性差異。同時發(fā)現(xiàn)，MSCs的遷移主要集中在患側(cè)出血周圍、海馬區(qū)、胼胝體以及大腦皮質(zhì)的其它部位等，可能是由于這些部位的繼發(fā)性腦缺血損傷比較嚴重，進而產(chǎn)生一種使MSCs遷移的趨化因子，導(dǎo)致了MSCs的移行。 來源：中國神經(jīng)內(nèi)科
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