心房顫動引起心房電重構(gòu)機制的分子生物學(xué)研究進(jìn)展

心房顫動引起心房電重構(gòu)機制的分子生物學(xué)研究進(jìn)展

摘要 心房顫動（AF）引起的心房電重構(gòu)與離子通道、連接蛋白和血管緊張素及其受體的變化有關(guān)。本文旨在探討AF引起電重構(gòu)的離子通道、連接蛋白和血管緊張素及其受體變化的分子生物學(xué)基礎(chǔ)。
關(guān)鍵詞 心房顫動 電重構(gòu) 離子通道 連接蛋白 血管緊張素 分子生物學(xué)

    心房顫動（AF）是心律失常領(lǐng)域的研究熱點，廣大心電生理專家及臨床心臟科醫(yī)生對其發(fā)生機制、臨床特點及治療進(jìn)行了積極探討，獲得較多可貴的資料。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，AF及快速心房起搏能引起心房電生理功能的改變，促使AF的發(fā)生和維持，這種現(xiàn)象稱為心房電重構(gòu)，現(xiàn)將其發(fā)生的分子生物學(xué)機制的近期資料綜述如下:

1、 AF或快速心房起搏引起的心房電重構(gòu)：

    對AF或快速心房起搏引起的心房電重構(gòu)有較多的研究資料。Morillo等^[1]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，以400次/分的頻率起搏心房能引起持續(xù)AF，且AF引起的快速心房激動是AF引起心房電重構(gòu)的基礎(chǔ)。隨后許多學(xué)者通過快速起搏心房的方法建立實驗?zāi)Ｐ�，來研究快速起搏所�?dǎo)致的心房電生理的變化，即心房電重構(gòu)的特點。部分研究證實^[2，3]，AF能降低心房的有效不應(yīng)期（AERP），AF發(fā)生數(shù)分鐘AERP就會降低，但AERP的降低需持續(xù)數(shù)天致數(shù)周才恢復(fù)正常。根據(jù)Janse提出的多子波理論^[4] ，AF的發(fā)生并維持是由多個子波共存于心房，這些子波圍繞著處于不應(yīng)期的肌束或肌小島激動，每一個子波在播散過程中可能消失、分裂或與鄰近的子波融合，從而使整個心房激動與收縮處于紊亂狀態(tài)，所以發(fā)生AF。同時發(fā)現(xiàn)，AF的發(fā)生與維持與子波的數(shù)目有關(guān)，即在AF發(fā)生的心房中，其AF的發(fā)生與維持的基礎(chǔ)是心房能容納至少4-6個折返子波，否則AF不能發(fā)生或即使發(fā)生亦極易自行終止，而心房所能容納的子波愈多AF亦愈易發(fā)生及維持。AF波長等于AERP乘以傳導(dǎo)速度，所以AERP的縮短導(dǎo)致AF波長縮短，這樣心房內(nèi)所能容納的子波數(shù)目增多，AF更容易形成和維持。

    2、AF引起心房電重構(gòu)機制的離子通道的分子生物學(xué)基礎(chǔ)
   
　　2.1 AF的鉀電流變化的分子生物學(xué)基礎(chǔ)

　　鉀離子通道是廣泛存在、種類繁多、十分復(fù)雜的一類離子通道。在人心房肌存在的主要有瞬時外向鉀電流（Ito）和持續(xù)外向鉀電流（Iksus）及ATP依賴鉀電流（ATP-dependent K+ current）。瞬時外向鉀電流是動作電位復(fù)極早期出現(xiàn)的外向電流，分為兩類：Ito1是復(fù)極1期的離子流，Ito2是依賴于肌漿網(wǎng)的Ca離子流。而在人心房肌細(xì)胞起主要作用的是Ito1。大量研究證實AF的發(fā)生與心房有效不應(yīng)期的縮短是密不可分的^[5，6]。從理論上講，心房肌細(xì)胞復(fù)極相外向電流的增加才能導(dǎo)致AERP縮短。但周等人^[7]發(fā)現(xiàn)AF患者心房肌細(xì)胞外向鉀電流的兩個主要成分Ito和Iksus在不同去極化電壓下均較竇性心律患者明顯減小。Van wagner等^[8]亦發(fā)現(xiàn)慢性AF患者左、右心耳Ito的電流密度較竇性心律患者減少。這一矛盾結(jié)果是否有其依據(jù)呢？許等人^[9]對AF患者Ito電重構(gòu)的分子生物學(xué)基礎(chǔ)進(jìn)行了研究，他們應(yīng)用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）、免疫組化和免疫電鏡方法檢測竇性心律、陣發(fā)性AF、慢性AF患者右心耳組織電壓依賴性kv4.3鉀通道α亞基基因和蛋白進(jìn)行半定量分析。發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性AF及慢性AF的kv4.3αmRNA及蛋白的表達(dá)水平明顯低于竇律組。而人類Ito1的主要編碼基因是kv4.3α，所以kv4.3αmRNA及蛋白的表達(dá)水平明顯降低較好的解釋了AF電重構(gòu)所導(dǎo)致的Ito1電流密度減少。那么，怎樣解釋kv4.3αmRNA及蛋白的表達(dá)水平明顯降低與不應(yīng)期縮短這一矛盾關(guān)系呢？Brudel等^[10]認(rèn)為AF時kv4.3鉀通道基因和蛋白表達(dá)下調(diào)是機體細(xì)胞阻止心房肌電重構(gòu)AERP縮短而引發(fā)的自身適應(yīng)結(jié)果，是一被動過程。也就是說，心房肌電重構(gòu)AERP縮短通過某種機制觸發(fā)Ito1電流變化，以阻止AERP的縮短，具體機制目前仍不清楚。

　　　　等^[1]發(fā)現(xiàn)，快速起搏犬的心房7小時后可見心房肌線粒體腫脹和肌漿網(wǎng)破裂，這是細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷的特征性改變。Leistad等^[11]發(fā)現(xiàn)急性AF的細(xì)胞內(nèi)鈣離子的含量增加1倍。Ausma等^[12]研究發(fā)現(xiàn)山羊AF模型的心房肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體的鈣明顯增多。細(xì)胞內(nèi)鈣離子的過載導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流減少，心房復(fù)極的平臺期縮短或消失，所以心房復(fù)極時間及AERP亦縮短。目前的研究資料表明^[13]，盡管AF時心房電重構(gòu)導(dǎo)致Ito1及L型鈣電流的減弱，但真正引起AERP縮短的是L型鈣電流的減弱，導(dǎo)致動作電位時程的2相平臺期消失。對于鈣離子通道電重構(gòu)的分子生物學(xué)基礎(chǔ)，張等人^[14]采用RT-PCR法檢測風(fēng)濕性心臟病伴陣發(fā)性AF、慢性AF≤6個月和慢性AF>6個月患者心房肌L-型電壓依賴鈣通道α1c亞基的mRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)L-型電壓依賴鈣通道α1c亞基的mRNA在陣發(fā)性AF、慢性AF≤6個月和慢性AF>6個月患者心房肌上的表達(dá)均有不同程度的下降，尤其以AF>6個月患者心房肌上的mRNA下降最顯著。Lai等^[15]研究發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性AF和慢性AF≤6個月患者心房肌上L-型電壓依賴鈣通道α1c亞基的mRNA表達(dá)無明顯變化，而慢性AF>6個月患者心房肌上的表達(dá)L-型電壓依賴鈣通道α1c亞基的mRNA表達(dá)顯著下降。因此認(rèn)為，慢性AF>6個月患者心房肌上的表達(dá)L-型電壓依賴鈣通道α1c亞基的mRNA表達(dá)顯著下降是IcaL重構(gòu)的分子基礎(chǔ)。而陣發(fā)性AF和慢性AF≤6個月患者心房肌IcaL下降不是源于鈣通道基因的轉(zhuǎn)錄水平下降，可能與轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)異常和/或蛋白降解系統(tǒng)的激活有關(guān)，亦可能與L-型鈣通道的電化學(xué)特性的變化有關(guān)。

2.3 鈉電流變化的分子生物學(xué)基礎(chǔ)

　　鈉電流是普通心肌細(xì)胞的快速除極電流，也是心房肌細(xì)胞的快速除極電流。AF的發(fā)生與顫動波的波長的長短有密切關(guān)系，而波長是由傳導(dǎo)速度和心房的不應(yīng)期決定的。除極電流的大小是影響傳導(dǎo)速度的一個重要因素，究竟鈉電流在AF的發(fā)生起何種角色呢？Wijffels^[5]研究發(fā)現(xiàn)，心房快速起搏后心房傳導(dǎo)速度明顯減慢，且單個心房肌細(xì)胞的鈉電流減弱。而Yue^[16]的研究亦得到類似結(jié)果，并且發(fā)現(xiàn)編碼鈉電流的基因及其通道蛋白的表達(dá)明顯降低，且編碼鈉電流基因及其通道蛋白的表達(dá)降低與鈉電流減弱相平行，所以他認(rèn)為AF后的鈉電流減弱是通道數(shù)量降低所致。而張等人^[14]的研究同前述研究結(jié)果不一致，他們發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性AF、慢性AF≤6個月和慢性AF>6個月患者心房肌上編碼鈉通道的基因與竇性心律相比沒有明顯差別。Brudel亦有相同報道，他發(fā)現(xiàn)編碼鈉通道的基因在陣發(fā)性AF和持續(xù)性AF患者的表達(dá)沒改變。許多臨床研究表明，AF患者復(fù)律后房內(nèi)傳導(dǎo)速度與竇性心律相比無明顯改變，短陣心房快速刺激前后房內(nèi)和房間傳導(dǎo)速度無明顯改變。Bosch等^[17]對AF患者的心房肌細(xì)胞鈉電流進(jìn)行記錄，亦沒發(fā)現(xiàn)有鈉離子流的減弱。

3、 AF時心房連接蛋白（Cx）的變化

　　存在心肌細(xì)胞間的間隙連接不僅是細(xì)胞間的連接形式，而且還是心肌細(xì)胞間電信號快速傳導(dǎo)的低電阻通道，它確保了心肌電機械活動的同步進(jìn)行。AF過程中心房肌細(xì)胞之間及心房肌細(xì)胞與心肌間質(zhì)之間的改變，必然會導(dǎo)致間隙連接的變化。間隙連接是由位于相鄰細(xì)胞膜上一對六聚體相互以非共價鍵偶合而成，每個六聚體就是6個心房連接蛋白（Cx），呈六邊形，整齊緊密排列，中央形成直徑親水通道。普通心肌細(xì)胞的間隙連接有4種Cx：Cx43、Cx40、Cx45、Cx37，其中Cx40和Cx43在心房肌間隙連接中所占的比例較大，尤以Cx40所占最多。AF過程中導(dǎo)致間隙連接變化，那么Cx有什么變化呢？伍等人^[18]對風(fēng)濕性心臟病AF患者心房肌細(xì)胞Cx40和Cx43的變化進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性AF和慢性AF心房組織的Cx40的mRNA水平顯著高于竇性心律組，而慢性AF心房組織的Cx40的mRNA水平顯著高于陣發(fā)性AF；陣發(fā)性AF和慢性AF心房組織的Cx43的mRNA水平與竇性心律組之間無明顯差異。Dupont等^[19]亦有類似發(fā)現(xiàn)，他們研究了冠脈旁路移植術(shù)后發(fā)生AF患者心房肌Cx的變化，結(jié)果顯示AF患者心房組織的Cx40mRNA和蛋白表達(dá)明顯增加，而Cx43的mRNA和蛋白表達(dá)無明顯改變，術(shù)后AF組患者心房組織Cx40分布不均一，而Cx43主要分布在心房肌的閏盤處，提示心房Cx40的變化在房顫的觸發(fā)和維持中起重要作用。但也有國外部分學(xué)者與上述的研究結(jié)果不一致。Elvan等^[20]發(fā)現(xiàn)，持續(xù)AF狗的心房肌上Cx43表達(dá)增加，而射頻消融7天后，消融鄰近區(qū)的心房肌Cx43數(shù)量明顯減少。Velden等^[21]研究發(fā)現(xiàn)，慢性AF的山養(yǎng)心房Cx43的mRNA和蛋白表達(dá)無改變，Cx40的mRNA表達(dá)水平無改變，而Cx40蛋白的表達(dá)減少。上述研究結(jié)果不一致，具體原因尚不清楚，可能與研究對象、AF的類型及其病理生理過程以及持續(xù)時間長短有關(guān)。但從上述的不同的研究結(jié)果仍可以看出，AF與Cx40關(guān)系密切，AF的發(fā)生與維持可能與Cx的變化有一定的關(guān)系。究竟Cx40是如何促進(jìn)AF的發(fā)生呢？Dupont認(rèn)為，Cx40蛋白增加導(dǎo)致心房肌細(xì)胞之間的傳導(dǎo)差異增大，即電活動在心房肌中傳導(dǎo)的各向異性增加，易化AF的發(fā)生。當(dāng)然，這種解釋仍需進(jìn)一步證實。

4、 AF時心房電重構(gòu)與血管緊張素的關(guān)系

Berg等^[22]在AF復(fù)律前給予血管緊張素抑制劑治療，復(fù)律后AF的復(fù)發(fā)率明顯減低，隨后其他學(xué)者亦有類似研究結(jié)果。提示AF的發(fā)作與血管緊張素的增加和/或血管緊張素受體的激活有關(guān)，或者說血管緊張素的增加有利于AF的發(fā)生與維持。Goette等^[23]研究證實了這一點，他們發(fā)現(xiàn)慢性AF病人心房組織血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的含量較竇性心律病人增高3倍。近期，伍等^[24]探討了AF患者心房組織血管緊張素II受體（ATR）基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)表達(dá)的變化，他們?nèi)?3例風(fēng)濕性心臟瓣膜病患者的右心耳組織，采用RT-PCR和免疫組織化學(xué)方法，測量ATR1和ATR2的mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，竇性心律、陣發(fā)性AF及慢性AF患者之間的心房組織的ATR1和ATR2的mRNA水平無明顯差異；與竇性心律患者相比，陣發(fā)性及慢性AF患者之間的心房組織的ATR1蛋白表達(dá)明顯減少，而ATR2蛋白表達(dá)明顯增高。血管緊張素II是血管緊張素系統(tǒng)中最重要的生物活性肽，其生物學(xué)作用是通過ATR1和ATR2介導(dǎo)的。ATR1的激活可引起心肌肥厚和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的積聚，影響心房的收縮功能，而ATR2的激活則抑制增殖過程。AF時血管緊張素II的增加，通過ATR1的介導(dǎo)促進(jìn)心房肌肥厚、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的積聚及心房纖維化，達(dá)到改變心房正常的傳導(dǎo)功能和AERP，即導(dǎo)致心房電重構(gòu)。而ATR1的減少可能為顯著增高的血管緊張素II的負(fù)反饋所致。ATR2的增加抑制心房肌的增生及纖維化，抑制心房電重構(gòu)。所以，AF所導(dǎo)致的ATR1和ATR2的變化實際上是阻止AF發(fā)生的代償機制。

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作者簡介：袁義強（1971-），男（漢族），河南光山人，主治醫(yī)師，博士研究生，主要從事心血管疾病的介入治療。

現(xiàn)通訊地址：河南省長沙長海醫(yī)院，鄭州市心血管病研究所，450006

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