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高同型半胱氨酸與腦卒中研究進(jìn)展
高同型半胱氨酸與腦卒中研究進(jìn)展[關(guān)鍵詞] 高同型半胱氨酸 腦卒中
健康網(wǎng)訊: 張 暉 神經(jīng)內(nèi)科 100083
同型半胱氨酸是一種含硫基的氨基酸。大量研究表明，高同型半胱氨酸血癥在動(dòng)脈粥樣硬化和血栓栓塞性疾病如腦血管病、冠心病和靜脈血栓等的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，已被認(rèn)為是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素之一。本文將對近年來高同型半胱氨酸與腦卒中關(guān)系的研究作一綜述。主要包括Hcy與腦血管病的關(guān)系、影響因素、作用機(jī)制及治療建議等。 1、 Hcy與腦血管病的關(guān)系 多數(shù)研究證實(shí)中度升高的Hcy與腦梗死、心梗、深靜脈血栓及周圍血管病的危險(xiǎn)性升高有關(guān)[1]。普通人群中血漿Hcy水平高于15μmol/L者只有不到5%，而在腦卒中和其他血栓栓塞性疾病中則可達(dá)50%[2]。Temple等回顧了1966年至1999年的文獻(xiàn)，有30-40%的腦血管病人有Hcy水平增高[3]。急性卒中的病人平均Hcy濃度為14.5±4.5μmol/L，有動(dòng)脈硬化危險(xiǎn)的病人為14.6±6.2μmol/L而健康對照組為10.3±3.1μmol/L[4]。Yoo等用MRA檢查發(fā)現(xiàn)腦血管有2-3處狹窄的病人的Hcy明顯高于1處狹窄或沒有狹窄的梗塞病人。多元Logistic回歸分析表明中度Hcy升高與血管狹窄數(shù)顯著相關(guān)[5]。Matsui等在153例老年人中調(diào)查發(fā)現(xiàn)，調(diào)整年齡、性別、高血壓、腎功能及煙酒史等后，高tHcy水平與僅在能MRI上發(fā)現(xiàn)的沉默性腦梗死（silent brain infarction, SBI）呈顯著相關(guān)[6]。Aronow等對500名高齡老人（81±9歲）進(jìn)行了31±9個(gè)月的跟蹤研究，經(jīng)逐步Cox回歸分析，證實(shí)高Hcy是高齡老人新發(fā)的動(dòng)脈血栓性腦梗塞的顯著獨(dú)立危險(xiǎn)因素，每增加1μmol/L，危險(xiǎn)系數(shù)為1.079[7]。
然而，亦有不同的結(jié)論：美國一項(xiàng)對4534名成年人的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，Hcy水平與非致死性卒中的可能性提高無相關(guān)性[8]。目前尚未完全了解高Hcy是腦卒中的致病原因，還是另外的與卒中有關(guān)的因素（如急性血管事件后的急性組織損傷或組織修復(fù)等）的指標(biāo)。如為前者，需要降Hcy治療；而后者則不需要[2]。
2、 影響Hcy水平的因素 很多文獻(xiàn)報(bào)道不同因素可影響Hcy水平，如在男性、老年人中高；與吸煙、糖尿病、肥胖、高血脂、高血壓直接相關(guān)；大量飲咖啡亦可使Hcy水平升高[9]。 Lalouschek等在對TIA和輕微卒中病人及正常對照組統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn)Hcy受年齡、性別、腎功能和維生素水平的影響。單因素線性回歸發(fā)現(xiàn)，Hcy與年齡、肌酐水平顯著正相關(guān)，與Vit B12、葉酸水平顯著負(fù)相關(guān)。多因素逐步回歸亦證實(shí)年齡、Vit B12、葉酸、肌酐均顯著相關(guān)[10]。由此可以看出，維生素治療和改變生活方式等有可能使Hcy水平降低。
二甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因的C677T突變，即第677位點(diǎn)上的胞嘧啶被胸腺嘧啶代替，造成轉(zhuǎn)錄后丙氨酸被纈氨酸代替，使得變異的酶對熱不耐受而活性降低，可引起Hcy水平升高[11]。但是該突變與Hcy水平及腦卒中的關(guān)系仍存爭議。目前多數(shù)研究認(rèn)為MTHFR基因的TT基因型與空腹Hcy升高明顯相關(guān)，但與缺血性卒中及不同亞型間無明確相關(guān)關(guān)系[12]。
Lalouschek等在上述研究中還發(fā)現(xiàn)MTHFR基因T/T型的Hcy比C/C、C/T型略高，但差異不顯著。多因素逐步回歸后各不同MTHFR基因型的Hcy無顯著差異。提示該基因突變對TIA和輕微卒中來說并不是一個(gè)主要的危險(xiǎn)因素[10]。Press等的研究提示突變的純合子并不比非純合子的Hcy水平高；中等程度的高Hcy血癥也并沒有更高的突變率[4]。瑞典研究也表明MTHRF基因型與Hcy、葉酸和VitB12水平均無關(guān)，不增加缺血性腦血管病和頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄的危險(xiǎn)性[13]。 Akar等認(rèn)為該基因突變與兒童的腦卒中發(fā)生無關(guān)[11]。Nakata等發(fā)現(xiàn)正常人群T/T型的血壓明顯低于其他型，高血壓組中T/T型明顯少于對照組。提示雖然T/T型有可能增加血栓的危險(xiǎn)，但卻降低血壓，因此不是腦血管病的危險(xiǎn)因素[14]。另一方面，Cardo等研究發(fā)現(xiàn)MTHFR基因的C677T突變在腦卒中兒童和健康兒童中，其等位基因頻率無不同，但腦卒中組中TT基因型是對照的2倍[15]。Morita等認(rèn)為日本的多發(fā)梗塞病人中，T等位基因頻率為0.56，TT型與腦卒中有顯著相關(guān)[16]。 3、 Hcy毒性作用的機(jī)制
高Hcy血癥對于閉塞性血管病的可能損傷機(jī)制之一是自由基生成[17]。Hcy的作用是O-2依賴的，由Hcy和Cu2+反應(yīng)生成的O-2清除NO，所以抑制NO相關(guān)的腦血管反應(yīng)。因此，O-2介導(dǎo)的NO清除可能是Hcy升高者易患腦血管病的機(jī)制之一[18]。
其次，Hcy對血管內(nèi)皮及平滑肌功能的影響亦是重要方面。Li等研究發(fā)現(xiàn)Hcy濃度在0.05-1mM時(shí)可引起劑量依賴的培養(yǎng)腦血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）內(nèi)的Mg2+離子丟失，而其代謝產(chǎn)物半胱氨酸、蛋氨酸與其無關(guān)。三者對細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度都無影響。單獨(dú)用VitB6、VitB12和葉酸孵育細(xì)胞不能改變細(xì)胞內(nèi)Mg2+和Ca2+的濃度；單獨(dú)VitB6、VitB12或葉酸與1mM Hcy共同孵育并不能阻止Hcy引起的細(xì)胞內(nèi)Mg2+下降；但三種維生素與Hcy共同孵育則能完全抑制細(xì)胞內(nèi)Mg2+的下降。其結(jié)果支持以下假說：血清Hcy水平升高，導(dǎo)致腦VSMC Mg2+代謝障礙，細(xì)胞出現(xiàn)Hcy誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化形成、血管痙攣和卒中。提示需要三種維生素和正常血Mg2+濃度共同作用才能防止高Hcy血癥引起的細(xì)胞內(nèi)Mg2+下降[19]。
Hcy功能也與纖溶、凝血等系統(tǒng)相關(guān)。Kristensen等發(fā)現(xiàn)異常的蛋氨酸負(fù)荷反應(yīng)與高tPA濃度、高I型纖溶酶原激活物抑制因子、低tPA活性相關(guān)。排除年齡、性別、體重指數(shù)、膽固醇、甘油三脂的影響，異常負(fù)荷Hcy水平與tPA濃度顯著相關(guān)。提示負(fù)荷試驗(yàn)中度Hcy升高可能導(dǎo)致與纖溶系統(tǒng)活性相關(guān)的血栓危險(xiǎn)[20]。Reiner等進(jìn)行的一項(xiàng)血小板糖蛋白受體基因突變在年輕婦女中的研究發(fā)現(xiàn)，糖蛋白Ia的807T突變使缺血性卒中的危險(xiǎn)提高1倍。糖蛋白Ibα的Met（145）等位基因有使缺血性卒中的危險(xiǎn)性增加的傾向。糖蛋白IIb的Ser（843）等位基因純合子使血漿Hcy水平增高的亞組的缺血性卒中的危險(xiǎn)性提高5倍。提示Hcy亦可能通過血小板系統(tǒng)產(chǎn)生作用[21]。
此外，Kruman等發(fā)現(xiàn)Hcy可導(dǎo)致大鼠海馬神經(jīng)元凋亡。暴露于Hcy后很快出現(xiàn)DNA鏈斷裂，相關(guān)的PARP（多ADP核糖聚合酶）激活，NAD活性下降，比線粒體功能障礙、氧化損傷和caspase激活均早。PARP抑制劑3AB可保護(hù)Hcy誘發(fā)的神經(jīng)元NAD下降、線粒體跨膜電位丟失及細(xì)胞死亡，提示Hcy導(dǎo)致的凋亡需要有PARP激活和/或NAD耗竭。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)Hcy顯著提高培養(yǎng)及在體海馬神經(jīng)元對興奮毒性和氧化損傷的易感性，提示Hcy可能與神經(jīng)變性病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[22]。 4、 高Hcy血癥的治療 高Hcy血癥可以很容易地被葉酸、VitB6 、VitB12及甜菜堿等糾正。在大規(guī)模的隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)多種維生素治療確實(shí)能減少卒中的復(fù)發(fā)率和其他嚴(yán)重血管事件之前，大范圍的篩選以及治療高tHcy只能處于試驗(yàn)階段，不宜推廣[2]。美國和加拿大，正在進(jìn)行三個(gè)大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)，試圖證實(shí)降低tHcy水平可以減少心腦血管病的發(fā)生。它們分別是VISP（Vitamin Intervention for Stroke Prevention）試驗(yàn)、WACS(the Women’s Antioxidant Cardiovascular Disease Study)和HOPE-2(the Heart Outcomes Prevention Evaluation)。三個(gè)試驗(yàn)均假設(shè)每降低1μmol/L tHcy，可減少5%的心腦血管事件，且經(jīng)治療后tHcy水平可降低4-6μmol/L。但是美國FDA規(guī)定從1998年后，所有谷物面粉都必須強(qiáng)化葉酸，每100g面粉添加140μg葉酸，加拿大也開始有類似的政策。在此背景下，這幾個(gè)試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力可能會(huì)被減弱[23]。另一個(gè)大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)VITATOPS(Vitamins to Prevent Stroke Stydy)也在進(jìn)行中[2]。
關(guān)于開始治療的界值，Hackam等對101名血管病病人進(jìn)行維生素治療，每日葉酸5mg、VitB6 25mg 及VitB12 250μg。以血漿Hcy 14μmol/L為界，分為高和低兩組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)高Hcy組頸動(dòng)脈斑塊的進(jìn)展速度由治療前的0.21±0.41cm2/年降至治療后的-0.049±0.24cm2/年；而低Hcy組由0.13±0.24cm2/年降至-0.024±0.29cm2/年，兩者之間無顯著差異。說明維生素治療不論對Hcy高和不高的病人均可使頸動(dòng)脈斑塊縮小。故而建議對于血管病的病人，治療的界值以9μmol/L為宜[24]。關(guān)于使用的藥物和劑量，Temple等的回顧性文章指出，每日使用葉酸650μg兩周即可使血Hcy降至正常濃度范圍。單用VitB6和VitB12無效，但二者合用或加用葉酸則有效。文章提出，高Hcy的治療應(yīng)選擇葉酸，雖尚無最佳劑量，但650μg/d是最小有效劑量[3]。所有治療對病人來講都應(yīng)該是終生的。尚需進(jìn)一步研究維生素治療及飲食治療對動(dòng)脈硬化的發(fā)病率和死亡率的影響 1 Makris M. Hyperhomocysteinemia and thrombosis. Clin-Lab-Haematol, 2000 ; 22(3): 133-43.
2 Hankey GJ, Eikelboom JW. Homocysteine levels in patients with stroke: clinical relevance and therapeutic implications. CNS-Drugs, 2001; 15(6): 437-43 腦血管病雜志
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