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腺苷在心血管疾病中的應(yīng)用
【關(guān)鍵詞】 腺苷
腺苷是存在于幾乎每個(gè)細(xì)胞內(nèi)的一種內(nèi)源性核苷。1998年獲得了美國FDA的批準(zhǔn)后,腺苷在臨床心血管疾病的診斷和治療方面得到了廣泛的應(yīng)用。本文就最近幾年對(duì)腺苷在心血管疾病的診斷和治療方面的進(jìn)展做一綜述。
1 腺苷的藥理
心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞都能迅速地合成、轉(zhuǎn)運(yùn)腺苷,參與腺苷的代謝,并調(diào)節(jié)細(xì)胞間質(zhì)及血漿中的腺苷濃度。在正常的細(xì)胞代謝過程中,單磷酸腺苷脫磷酸和S腺苷半胱氨酸降解可以產(chǎn)生少量的腺苷。腺苷形成后,被釋放到細(xì)胞外液中與其他細(xì)胞發(fā)生作用。細(xì)胞外的腺苷會(huì)被細(xì)胞膜上特異的跨膜核苷轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)攝取,而很快地清除,這種轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)可以被罌粟堿和潘生丁所阻斷。一旦進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),腺苷又將很快在腺苷磷酸激酶的作用下形成單磷酸腺苷,或者在腺苷脫氨酶的作用下脫氨基形成肌苷,這些細(xì)胞內(nèi)的代謝產(chǎn)物是沒有活性的。肌苷可以完整地離開細(xì)胞或者再被降解成次黃嘌呤核苷酸和黃嘌呤,最后變成尿酸,而單磷酸腺苷則參與了細(xì)胞的高能磷酸池 [1,2] 。細(xì)胞外的腺苷可以通過細(xì)胞表面特異的腺苷受體而發(fā)揮作用。通過藥理學(xué)研究和分子克隆研究,已經(jīng)鑒別出4類腺苷受體A 1 ,A 2a ,A 2b 和A 3[3,4] 。這些受體存在于細(xì)胞和組織中特異性表達(dá)。A 1 和A 3 受體活化Gi蛋白家族,而A 2a 和A 2b 受體活化Gs蛋白家族。同時(shí)其他的G蛋白好像也能被活化,但是目前它們活化的生理意義還不清楚。腺苷受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與數(shù)條重要的功能途徑都有關(guān),見表1。
表1 腺苷受體和它們的分布位置及功能(略)
2 腺苷的使用方法
靜脈應(yīng)用腺苷后,血液循環(huán)中的腺苷主要是通過經(jīng)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的攝取,而被快速清除,半衰期<10s [4] 。超生理量的腺苷可以被細(xì)胞外的腺苷脫氨酶通過脫氨作用降解。腺苷的激活和滅活都不需要通過肝臟或者腎臟代謝。在臨床實(shí)踐中,腺苷可以通過兩種途徑應(yīng)用。
2.1 靜脈應(yīng)用 成人推薦的腺苷持續(xù)靜脈滴注的劑量為140μg/(kg?min)。在進(jìn)行放射性同位素檢查時(shí),如 201 鉈,應(yīng)該在注射腺苷的中點(diǎn)注射同位素。開始靜脈注射2min內(nèi)冠脈就可以達(dá)到最大的擴(kuò)張狀態(tài)。在彈丸式注射治療室上性心律失常的情況下,可以從外周靜脈彈丸式推注腺苷,首次6mg,每1~2min重復(fù)給12mg,最大總劑量為30mg。
2.2 冠脈內(nèi)應(yīng)用 冠脈內(nèi)診斷或者治療性應(yīng)用腺苷的推薦劑量為彈丸式注射18~30μg。需要時(shí)可以重復(fù)多次(可以達(dá)到10~15次)。在一項(xiàng)最近的研究中,有人在PCI過程中給急性心肌梗死的患者冠脈內(nèi)應(yīng)用腺苷4mg,也未出現(xiàn)有臨床意義的房室傳導(dǎo)阻滯 [5] 。
3 腺苷的臨床應(yīng)用
3.1 評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈疾病
3.1.1 無創(chuàng)性藥物負(fù)荷試驗(yàn) 腺苷是能夠誘導(dǎo)冠脈達(dá)到最大舒張狀態(tài)的一種非常安全的藥物 [6,7] 。應(yīng)用腺苷進(jìn)行的藥物負(fù)荷試驗(yàn)常常被用來無創(chuàng)性評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈疾病。當(dāng)冠脈存在有意義的狹窄時(shí),狹窄遠(yuǎn)端的微血管床為了保持正常的血流通常已經(jīng)達(dá)到最大的擴(kuò)張狀態(tài),另外給予腺苷時(shí)它們的擴(kuò)張程度是很小的。然而,在正常的冠脈供應(yīng)的心肌中,正常情況下微血管床是沒有達(dá)到最大擴(kuò)張狀態(tài)的,應(yīng)用腺苷后,它們會(huì)反應(yīng)性擴(kuò)張導(dǎo)致冠脈血流增加。這種局部心肌血流的不均勻性(正常冠脈供應(yīng)的心肌的灌注增加的多)是無創(chuàng)性評(píng)價(jià)冠脈狹窄的基礎(chǔ)。臨床上有一系列的技術(shù),包括放射性同位素灌注顯像,超聲心動(dòng)圖和磁共振成像。不能利用平板或者踏車充分運(yùn)動(dòng)的患者,應(yīng)用了β受體阻滯劑或鈣離子通道阻斷劑,運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)不能達(dá)到目標(biāo) 心率的患者,存在左束支傳導(dǎo)阻滯的患者和有中~重度主動(dòng)脈瓣狹窄的患者,可以應(yīng)用腺苷作為血管擴(kuò)張劑進(jìn)行無創(chuàng)性評(píng)價(jià) [7~9] 。進(jìn)行檢查時(shí),通常靜脈滴注腺苷持續(xù)6min,也有報(bào)道持續(xù)4.5min有效。應(yīng)用腺苷后2min就能達(dá)到最大的效果,停用腺苷2~3min后便恢復(fù)到基礎(chǔ)水平。
3.1.2 有創(chuàng)性檢查 檢查冠脈血流儲(chǔ)備和血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)為描述冠狀動(dòng)脈在充血性刺激下增加血流的能力提供了簡單的方法。有很多人認(rèn)同這些技術(shù),并且它們確實(shí)對(duì)指導(dǎo)有中等程度冠脈病變的患者接受介入治療或者評(píng)價(jià)患者介入治療的效果很有幫助。為了使冠狀動(dòng)脈達(dá)到最大的充血狀態(tài),應(yīng)用最廣泛的藥物就是腺苷�？梢酝庵莒o脈應(yīng)用[140μg/(kg?min)],也可以冠脈內(nèi)彈丸式應(yīng)用(右冠15~20μg;左冠18~24μg)。靜脈內(nèi)應(yīng)用的副作用發(fā)生率高,比彈丸式注射的費(fèi)用貴。對(duì)于大部分患者冠脈內(nèi)應(yīng)用腺苷的擴(kuò)冠效果與靜脈應(yīng)用腺苷的效果是等同的 [10] ;然而,對(duì)于小部分患者,標(biāo)準(zhǔn)劑量的腺苷冠脈內(nèi)應(yīng)用不能達(dá)到最滿意的擴(kuò)冠效果,應(yīng)用高劑量的腺苷(≥30μg)才有效 [11] 。在一支血管內(nèi)存在多處病變或者彌漫性的病變的特殊情況下,更令人信服的、能重復(fù)顯示病變準(zhǔn)確位置和狹窄嚴(yán)重程度的方法是應(yīng)用所謂的壓力回撤曲線(從冠脈遠(yuǎn)端回撤壓力導(dǎo)絲到冠脈開口處的過程中壓力梯度逐漸下降) [12] 。由于冠脈內(nèi)應(yīng)用腺苷的作用時(shí)間太短,不利于檢測壓力回撤曲線,因此,必須應(yīng)用靜脈持續(xù)滴注腺苷。
3.2 急性心肌梗死 腺苷能夠?qū)谷毖俟嘧p傷過程中的多種生化和生理機(jī)制,并且在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腺苷能夠減少缺血后心功能不全、心肌壞死和凋亡的發(fā)生 [13] 。盡管人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腺苷能抑制中性粒細(xì)胞活化,預(yù)防內(nèi)皮細(xì)胞損傷,似乎在對(duì)抗再灌注損傷中起很大的作用,但是目前還未完全弄清楚腺苷心肌保護(hù)的確切機(jī)制。在分離的鼠灌注心臟研究中發(fā)現(xiàn),再灌注時(shí)給予腺苷能增加葡萄糖氧化,抑制糖酵解,減少組織乳酸鹽的水平,增加ATP的含量。這些作用可以減輕細(xì)胞酸中毒,防止細(xì)胞內(nèi)鈣超載,與心功能的改善密切相關(guān)。另外,腺苷能夠減少缺血后局部心肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞合成的腫瘤壞死因子,后者能直接抑制心肌收縮力,誘發(fā)心肌細(xì)胞凋亡,造成缺血后心功能不全 [14] 。
對(duì)于AMI患者來說,減輕缺血再灌注損傷是非常重要的。因此,多個(gè)研究者觀察了對(duì)AMI患者應(yīng)用腺苷的效果。Marzilli等 [5] 發(fā)現(xiàn)在直接冠脈成形手術(shù)過程中,有選擇地從冠脈內(nèi)向冠脈病變的遠(yuǎn)端注射腺苷(2ml生理鹽水內(nèi)加4mg腺苷)能改善手術(shù)后梗死相關(guān)動(dòng)脈的TIMI血流分級(jí),減少無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生率,從而使局部室壁運(yùn)動(dòng)恢復(fù)得更好。這些益處使Q波心梗的發(fā)生顯著下降(P=0.047),充血性心衰的發(fā)生顯著減少(P<0.035)。應(yīng)用腺苷治療后,復(fù)發(fā)心絞痛、非致命性心肌梗死、心衰和心因性死亡組成的聯(lián)合終點(diǎn)也比對(duì)照組顯著地減少。其他幾項(xiàng)研究的結(jié)果也與此基本一致。AMISTA研究是一項(xiàng)多中心的隨機(jī)化,有安慰劑對(duì)照的臨床研究,該研究發(fā)現(xiàn)靜脈應(yīng)用腺苷3h使前壁AMI患者的梗死面積相對(duì)下降67%,而非前壁AMI患者的梗死面積沒有改變 [15] 。
3.3 冠脈介入手術(shù)時(shí)的無復(fù)流現(xiàn)象 研究發(fā)現(xiàn)在對(duì)存在復(fù)雜冠脈病變的患者實(shí)施旋切治療手術(shù)前和手術(shù)后冠脈內(nèi)應(yīng)用腺苷,能夠顯著減少無復(fù)流的發(fā)生,使30天時(shí)的臨床結(jié)果改善 [16] 。在對(duì)AMI患者進(jìn)行PCI治療時(shí),在球囊擴(kuò)張前冠脈內(nèi)彈丸式注射腺苷24μg也能顯著降低無復(fù)流的發(fā)生率 [17] 。隱靜脈橋血管一旦發(fā)生無復(fù)流,重復(fù)應(yīng)用腺苷5次以上,可以顯著改善TIMI血流的分級(jí) [18] 。腺苷聯(lián)合其他的血管擴(kuò)張藥物,如α1腎上腺素能阻滯劑烏拉地爾也被認(rèn)為是治療無復(fù)流的有效方法 [14] 。
總之,腺苷作為一種內(nèi)源性核苷,具有多向性效應(yīng)。有目的地應(yīng)用外源性腺苷在評(píng)價(jià)和治療心血管系統(tǒng)疾病的過程中具有重要的意義。
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