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順鉑與氟尿嘧啶聯(lián)合放療治療晚期鼻咽癌的長期療效分析——國內10年文獻Meta分析
順鉑與氟尿嘧啶聯(lián)合放療治療晚期鼻咽癌的長期療效分析——國內10年文獻Meta分析劉玉蘭 劉世坤 鄧郡 （中南大學湘雅三醫(yī)院藥劑科，長沙市 410013） ABSTRACT OBJECTIVE：To evaluate 5-year survival rates and toxicity of chemotherapy (DDP+5-Fu)combined with radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal carcinoma（NPC）.METHODS：Data of 960 patients included in 10 randomized trials were meta-analyzed using heterogeneity test and fixed effect model. RESULTS：The 5-year survival rate is different between the radio-chemotherapy group and the radiotherapy group（OR=2.09,95%CI:1.62~2.70, χ2=31.81,df=1,P＜0.001＝.The 5-year survival rates among the different radio-chemotherapy groups were no significant difference. The difference of toxicity between the radio-chemotherapy group and the radiotherapy group was significant. CONCLUSION：Chemotherapy(DDP+5-Fu) combined with radiotherapy can increase the 5-years survival rate, and the toxicity is improved accordingly.
KEY WORDS Nasopharyngeal carcinoma; Meta-analyzed; DDP+5-Fu; Survival rate 摘 要 目的：評價PF方案化療聯(lián)合放療治療晚期鼻咽癌的5年生存率和毒性反應。方法：檢索到符合入選標準的隨機對照臨床試驗10項，先對其進行異質性分析，后采用固定效應模型對資料中的960例病人的5年生存率和毒性反應進行Meta分析。結果：PF方案化療聯(lián)合放療治療晚期鼻咽癌的5年生存率與單放組比較有顯著性差異（OR=2.09,95%CI:
1.62~2.70,χ2=31.81,P<0.001）；綜合組按亞組分析，各亞組間無顯著性差異。毒性分析表明，綜合組毒性反應較單放組高。結論：以PF方案聯(lián)合放療可顯著提高我國的晚期鼻咽癌患者的生存率，但加用化療同時也增加了毒性。
關鍵詞 鼻咽癌 Meta分析 PF方案 生存率 鼻咽癌放射治療失敗的主要原因是局部復發(fā)和遠處轉移。為提高病人的生存率，近年來人們做了大量研究，多采用放療與化療聯(lián)用的方式治療晚期鼻咽癌，多個臨床試驗就其長期療效和毒性作了報告，但報告結果并不一致，針對這一問題，本文收集國內近10年發(fā)表的以順鉑（DDP）與氟尿嘧啶(5-Fu)聯(lián)合放療作為治療方案的臨床試驗作一Meta分析。
1、 材料和方法：
1.1 研究對象及入選標準：
1.1.1 研究對象：1992年～2002年間發(fā)表的符合入選標準的國內聯(lián)用FP方案（DDP＋5-Fu）治療晚期鼻咽癌的臨床試驗資料。
1.1.2 資料入選條件：
⑴必須為隨機對照臨床試驗；⑵研究對象為晚期鼻咽癌(Ⅲ～Ⅳ期)的初治患者；⑶研究報告結果為遠期療效者（以5年生存率為主要指標）；⑷試驗組與對照組間放療方案應一致，差別主要在于是否采用化療，且化療方案應為FP方案；⑸由多組病例構成的臨床試驗，只選擇所需的兩組；
1.2 資料收集方法：
期刊網CNKI數(shù)據(jù)庫檢索系統(tǒng)全文數(shù)據(jù)庫：以鼻咽癌、放療、化療、生存率、DDP、5-Fu等關鍵詞檢索，根據(jù)摘要查出與本文有關的文獻并獲取原文。按所需文獻及有關綜述的引文查找所需文獻。查閱近十年來的《中華腫瘤放射雜志》、《中國腫瘤臨床》、《癌癥》、《腫瘤防治研究》等專業(yè)期刊。共查到符合入選條件的文獻11篇，其中李國亮[1]等所進行的試驗因化療療程較短，只行一周期而被剔除，對剩下的10篇文獻進行了分析。
1.3 臨床試驗基本資料：
共960例病人，年齡17~72歲，男693例，女267例，所有病例均為Ⅲ、Ⅳ期初治患者。其中多數(shù)為低分化鱗癌，有860例，其它類型100例。10個臨床研究中有3個為同期進行放療和化療；3個行誘導化療（放療前進行化療）；4個先行誘導化療，后進行輔助化療（放療后進行化療）。對所有病人進行5年以上隨訪，統(tǒng)計5年生存率，失訪者按死亡計。主要臨床治療方案摘要見表1。
表1 臨床試驗的治療方案摘要 試驗單純放療組綜合組（放療方案同左，化療方案如下）桂金川等[2]60Co-γ線外照，設雙耳前野，面頸聯(lián)合野，頸部切線野。鼻咽DT70Gy,頸部DT50Gy。DDP30mg/m2靜滴，d1~3;5-Fu500mg/ m2靜滴，d1~3;21天為一周期，連用二周期。與放療同時進行。曹卡加等[3]60Co-γ線或9Mev光子線外照，設雙耳前野，輔鼻前野，耳后野照顱底、鼻咽、頸部。鼻咽DT65～70Gy,頸部DT50Gy。DDP15mg/m2靜滴，d1~5;5-Fu500mg/ m2靜滴，d1~5;化療前一周行第一程，劑量達40Gy后行第二程化療，休息3周后行放療至結束。周陳華等[4]60Co-γ線或180kvX線外照，設耳前野，面頸聯(lián)合野，照射顱底、鼻咽、頸部，鼻咽DT65～78Gy,頸部DT50Gy。DDP20mg/m2靜滴，d1~5;5-Fu500mg/ m2靜滴，d1~5;化療前一周行第一程，劑量達40Gy后行第二程化療，放療結束后1月行第三程化療。 顧仲義等[5]60Co-γ線外照，設面頸聯(lián)合野，輔鼻前野、耳后野照射。鼻咽DT70～80Gy,頸部DT66～72Gy。DDP20mg/m2靜注，d1~5;5-Fu700mg/m2靜滴，d1~5;21天為一程,連用三周期,化療后15天行放療。王濤等[6] 60Co-γ線或6Mev光子線外照，設雙耳前野，輔鼻前野，照顱底、鼻咽、頸部。鼻咽DT66～76Gy,頸部DT50～66Gy。DDP100mg/m2靜滴，d1;5-Fu1000mg/ m2靜滴，d1~5;21天為一周期，連用二周期。結束后15天行放療。折虹等[7] 60Co-γ線和深部X線外照，設雙耳前野，面頸聯(lián)合野，鼻前野。鼻咽DT65～72Gy,頸部DT60.5～70Gy。 DDP20mg/m2靜滴，d1~5;5-Fu500mg/ m2靜滴，d1~5;21天為一周期，連用二周期。結束后行放療。周航等[9] 60Co-γ線深部X線外照，設雙耳前野，面頸聯(lián)合野，輔鼻前野、耳前野。鼻咽DT70～75Gy,頸部65～75Gy。DDP20mg/m2靜滴，隔日一次;5-Fu500mg/ m2靜滴，隔日一次，交替進行，共10次。后行放療，放療結束后行2～4程化療。張九成等[10] 60Co-γ線或6Mev光子線外照，設雙耳前野，面頸聯(lián)合野，頸切線野。鼻咽DT68～76Gy,頸部DT50～60Gy。DDP20mg/m2靜滴，d1~5;5-Fu750mg/m2靜滴，d1~5;后行放療,放療結束后行2～3程化療，21天為一周期。張宜勤等[11] 60Co-γ線或12Mev光子線外照，設雙耳前野，面頸聯(lián)合野，頸切線野。鼻咽DT68～76Gy,頸部DT50～60Gy。 DDP50mg/m2靜滴,d1、3; 5-Fu800~1000mg/m2靜滴，d1~4;后行放療,放療結束后行第二程化療。1.4 統(tǒng)計分析方法：
所有進入臨床試驗的病例均為本分析的對象，不剔除任何病例。以病人的5年生存率為統(tǒng)計指標進行Meta分析，先對10個研究進行異質性檢驗，然后根據(jù)異質性檢驗的結果選擇模型進行分析。
1.4.1 異質性檢驗：又稱同質性檢驗，主要判斷各研究間是否存在異質性。根據(jù)異質性檢驗的結果選擇模型進行分析，研究間無異質性或異質性較小，采用固定效應模型；若研究間存在異質性，則采用隨機效應模型。
Q=∑{(ai-Ei)2/Vi}－[∑(ai-Ei)]2/∑Vi
1.4.2 固定效應模型：當無異質性或異質性可忽略時，即各研究間效應量無差別、研究有顯著一致性時，用此模型計算。合并計算總的比數(shù)比（odds ratio,OR）及其95％可信區(qū)間（95％CI），并對其總的比數(shù)比值進行檢驗。
合并后總的OR=exp[∑(ai-Ei)/∑Vi],95%CI為exp[∑(ai-Ei)/∑Vi±1.96/∑Vi]，χ2={∑(ai-Ei)2/∑Vi}。（Peto法）
1.4.3 隨機效應模型：當異質性較明顯時，即各研究間效應量不盡相同的情況下，考慮了各研究間的變異，并以研究間及研究內方差之和的倒數(shù)為權重納入分析。當固定效應模型計算的Q值大于K-1時，計算異質校正因子，調整權重后計算合并的OR值及其95％CI。
1、 結果：
2.1 5年生存率：
5年生存率的分析包括了10個臨床研究，全部960例病例。先用Q檢驗法對10個臨床研究進行異質性分析，Q值為4.60，自由度df為9，P>0.5，說明10個臨床研究間無顯著異質性。合并各研究結果得：單放組總的5年生存率為37.01％（178/481），綜合組總的5年生存率為55.32％（265/479）。因各研究間無顯著異質性，所以選擇固定效應模型中的Peto法進行下一步分析。分析結果顯示：OR合并為2.09,其95%CI為1.62~2.70，該區(qū)間不包含1，表明10個研究的合并效應有統(tǒng)計學意義，進一步對合并的OR值進行χ2檢驗，得χ2=31.81，自由度df=1，則P＜0.001，說明研究的效應在被比較的兩組間有顯著差異，即放療聯(lián)合化療綜合治療晚期鼻咽癌可提高病人的5年生存率。
表3 綜合組的生存率比較 存活死亡合計生存率（％）同期放化組
誘導化療組
誘導化療+輔助化療組
80
68
117
55
73
86
135
141
203
59.2648.2357.64由表3可見，同期放化組與誘導化療加輔助化療組的5年生存率稍好于誘導化療組，但三組比較無顯著性差異（χ2＝4.158，P＞0.05）。
由上表可見，出現(xiàn)惡心、嘔吐等毒性反應主要是0～Ⅲ級，口腔粘膜反應主要是Ⅰ～Ⅲ級，白細胞減少反應主要是0～Ⅱ級。以秩和檢驗分析，兩組間毒性反應存在明顯差異（P<0.05），說明綜合組的毒性反應較單放組的嚴重。其它試驗報道進行放療、化療還可出現(xiàn)皮膚反應、腹瀉[1]等毒性反應，單獨化療出現(xiàn)少數(shù)轉氨酶異常[1]、肌酐升高[5]等毒性反應。
1、 討論：
鼻咽癌是我國常見的頭頸部惡性腫瘤，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已進入晚期，有資料顯示，Ⅲ、Ⅳ期患者占總數(shù)的85%左右[12]。放療一直是治療的主要手段,但Ⅲ~Ⅳ期患者的5年生存率僅30%左右[13]。放射治療失敗的主要原因是局部復發(fā)和遠處轉移，同時大多數(shù)鼻咽癌屬低分化鱗癌，對化療有一定敏感性，故近年來多用化療聯(lián)合放療治療晚期鼻咽癌。常用化療方案有DDP+5-Fu、DDP+CF、DDP+BLM+5-Fu，國外亦有用DDP+5-Fu+paclitaxel/docetaxel的方案。這些方案多數(shù)以DDP為主要化療藥物，但各家對其長期療效報道結果不一。
本文采用循征醫(yī)學的一種重要研究方法-Meta分析對這些臨床試驗進行統(tǒng)計合并，以先前的研究結果為觀察單位對文獻資料進行再分析。通過Meta分析，可將同類研究結果進行定量綜合，以提高統(tǒng)計檢驗的功效；亦可解決單個研究結果間的矛盾，得出一個較明確的結論。
本文10個臨床研究中，單放組總的5年生存率為37.01％，綜合組總的5年生存率為55.32％，經Meta分析，兩者間存在顯著差異，即聯(lián)用PF方案進行化療可提高晚期鼻咽癌患者的生存率。分析原因可能有一下幾點：⑴化療為全身治療，可抑制或殺死轉移的癌細胞，從而延長生存期；⑵DDP是一種可與DNA共價結合的金屬化合物，能與癌細胞核DNA形成鏈內交聯(lián)；而5-Fu為脫氧胸苷酸合成酶抑制劑，阻止胸苷酸合成，干擾DNA的復制和修復，兩藥有良好的協(xié)同作用，故能達到較好效果。
將綜合組按亞組進行分析后我們發(fā)現(xiàn)：誘導化療組療效較同期放化組和誘導化療加輔助化療的療效稍差，但三組間并無顯著性差異。比較臨床治療方案，誘導化療加輔助化療組療程最長，劑量最大，毒性反應也較強，因此，本文比較支持同期放化療治療晚期鼻咽癌。
因考慮國外在某些技術方面可能于國內不同，本文僅收集國內的發(fā)表的資料，是針對國人患病情況的分析。綜上所述，可得到這樣一個結論：PF方案聯(lián)合放療可顯著提高我國的晚期鼻咽癌患者的生存率，但加用化療同時也增加了毒性。因此，在臨床用藥時，要根據(jù)病人具體情況，制定合適化療劑量，并采用一些輔助措施，使毒性反應降到最低的，同時取得較好的療效。 參考文獻:
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