米索前列醇舌下含服用于早孕藥物流產(chǎn)

米索前列醇舌下含服用于早孕藥物流產(chǎn)[關鍵詞] 米索前列醇 藥物流產(chǎn)

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 張鈺娟（綜述） 李奕（審校）   300211天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院婦產(chǎn)科    　　米索前列醇（Misoprostol，Miso）是20世紀80年代人工合成的前列腺素E 1 衍生物，原用于治療消化性潰瘍，自1987年Rabe等首次提出Miso有終止早期妊娠的作用后，被廣泛用于早孕藥物流產(chǎn) ［1］  。Miso多通過陰道或口服方式給藥，但陰道放藥不便且易增加感染機會，個別病例藥物溶解不完全或陰道流血過多可能影響藥物吸收;口服給藥雖然依從性較好，但療效平平，且部分患者會因嘔吐而損失藥量、影響效果，空腹時間過長也易引發(fā)低血糖反應。故近來國外一些學者開始探索舌下含服的方法，并初步顯示了其可行性和優(yōu)越性，為早孕藥物流產(chǎn)開辟了更加簡捷有效的新途徑。    　　1 Miso舌下含服的藥理學基礎及相關研究    　　1.1 舌下含服的藥物吸收機制 在各種給藥途徑中，舌下含服的藥物吸收速度和生物利用度僅次于靜脈注射和吸入。舌下黏膜滲透能力強，流經(jīng)黏膜的血液經(jīng)舌靜脈、面靜脈、后腭靜脈和頸內(nèi)靜脈直接進入循環(huán)系統(tǒng)，避免了肝臟的首過效應，避開了胃腸道消化液的降解，且不受食物作用和胃排空狀態(tài)的影響�！　�1.2 Miso經(jīng)不同給藥途徑的藥代動力學研究 Tang等 ［2］  用氣相層析同步質(zhì)譜法測定了40例早孕婦女分別經(jīng)舌下、口服、陰道、陰道加水的給藥途徑給予Miso400μg后的藥代動力學指標。其體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物米索前列酸的血藥濃度峰值（C  max  ）分別為574.8pg/ml、287.6pg/ml、125.2pg/ml、162.8pg/ml;到達峰值的時間（T  max  ）分別為26.0min、27.5min、72.0min、75.0min;舌下組的由曲線下面積AUC 360  決定的生物利用度顯著高于另3組。Bygdeman等 ［3］  也報道了口服Miso的T  max  約為30min，陰道組的T  max  為70～80min，舌下組的T  max  與口服組一樣，但血藥濃度下降的顯著慢。由此可見，舌下、口服、陰道3種給藥途徑中，舌下含服的C  max  最高，藥物吸收速度最快且最完全。    　　1.3 Miso經(jīng)不同給藥途徑的興奮子宮肌作用研究 Aronsson等 ［4］  測定了舌下、口服、陰道給予Miso400μg后的子宮張力變化。宮內(nèi)壓開始增加的時間分別為11.5min、7.8min、19.4min，舌下組與口服組差異無顯著性，但均顯著快于陰道組。最大壓值未明確指出，但除了給藥后15min時舌下組的宮內(nèi)壓稍低于口服組外，其他同期均高于口服組和陰道組，且給藥后75min、105min、135min時舌下組與口服組的差異有統(tǒng)計學意義。研究還發(fā)現(xiàn)，舌下組和陰道組均有規(guī)律宮縮，口服組卻沒有，其機制尚不清楚。可見，舌下組發(fā)揮興奮子宮肌的作用比陰道組更快、比口服組更強。    　　2 Miso舌下含服的研究現(xiàn)狀    　　目前國內(nèi)已有關于舌下Miso用于預防剖宮產(chǎn)術后出血 ［5］  和足月妊娠引產(chǎn) ［6］  的研究，也有用于絕經(jīng)后婦女取環(huán)的報道 ［7］  。    　　Tang等 ［8］  首次將舌下Miso用于藥物流產(chǎn)，其中的中期妊娠部分，對18例平均孕15周者給予400μg Miso舌下含服，每3h1次，每天最多5次，24h內(nèi)胎兒娩出率為72.2%，48h內(nèi)胎兒娩出率為94.4%，另一名孕婦于51.8h娩出胎兒，初步證實了舌下Miso 的可行性。Vimala等 ［9］  對50例平均孕17.5周的中期妊娠者給予800μgMiso單次舌下含服，24h內(nèi)胎兒娩出率為82%，48h內(nèi)胎兒娩出率為92%，表明大劑量單次給藥與小劑量重復給藥的藥流效果相似，可見舌下Miso對終止中期妊娠也有較好的效果。    　　舌下Miso對早期妊娠藥物流產(chǎn)的應用，仍處于起步階段。國外近來才有相關研究，國內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)這方面的報道�，F(xiàn)有的研究雖初步顯示了其可行性和優(yōu)越性，但試驗設計有待進一步完善，還有一些問題有待深入探索，現(xiàn)分析如下。    　　2.1 Miso舌下含服用于早孕藥物流產(chǎn) 為了更加直觀、有條理地描述現(xiàn)有的8個試驗，將各試驗的主要研究方法及評價指標列于表1。 　　表1 現(xiàn)有的Miso舌下含服用于早孕藥流的臨床研究（略）    　　注: ˇ 單用Miso; △ 口服200mg米非司酮36～48h后聯(lián)合應用Miso;—未統(tǒng)計   　　Tang等 ［8］  是第一個將Miso舌下含服用于早孕藥流的臨床研究，首次證實了Miso舌下含服的可行性。Tang等 ［12］  是第一個比較舌下和陰道途徑的隨機對照試驗。Wagaarachchi等 ［13］  是第一個米非司酮聯(lián)合舌下Miso用于早孕藥流的研究。Tang等 ［16］  則是第一個比較米非司酮聯(lián)合舌下或陰道Miso的隨機對照試驗。    　　2.1.1 完全流產(chǎn)率 此類研究最關注的就是完全流產(chǎn)率的問題，由于受試對象入選標準、孕齡及用藥劑量的差異，在一定程度上降低了各研究間的可比性。但通過仔細分析，有以下發(fā)現(xiàn):（1）受試對象為靜止性流產(chǎn)者，可能影響藥流效果。上述研究中的受試對象，有的為正常妊娠，有的則為無胚胎妊娠或無生機妊娠等靜止性流產(chǎn) ［8，12，13］  。1985年由Berna -rd和Cooperberg提出的靜止性流產(chǎn)的超聲診斷標準為:①宮內(nèi)妊娠囊平均直徑≥2cm時仍無胎芽;②有胎芽，但無胎心搏動;③妊娠囊直徑<2cm，無內(nèi)容物生長而在隨后的7～10天內(nèi)持續(xù)缺乏胎心搏動。1998年Ashok等報道口服200mg米非司酮36～48h后陰道放置800μg Miso對孕9～13周的完全流產(chǎn)率為95%，Child等 ［17］  也報道此法對孕9周內(nèi)的完全流產(chǎn)率達90.2%，但Wagaarachchi等 ［18］的研究中，用同樣方法對孕6～13周無生機妊娠的完全流產(chǎn)率僅為84.1%，因此他們認為靜止性流產(chǎn)的藥流成功率偏低，可能與胚胎死亡后的低孕酮濃度有關。Wagaarachchi等 ［13］  與另3個米非司酮聯(lián)合舌下Miso的研究相比，完全流產(chǎn)率較低，可能就緣于受試對象為靜止性流產(chǎn)者，但也不除外用藥劑量較小或孕齡較大所致。Tang等 ［8］  的完全流產(chǎn)率高于另3個單用舌下Miso的研究，似與該假說矛盾，但也可能與其樣本數(shù)較小有關。故靜止性流產(chǎn)是否會影響舌下Miso的藥流效果，尚需對照試驗證實。（2）孕齡越長，完全流產(chǎn)率可能越低。由于干擾因素較多，在各研究間進行比較有一定困難�？尚业氖牵琓ang等 ［10］  統(tǒng)計了孕齡<7周、7～9周、>9周的完全流產(chǎn)率分別為100%、85.2%和78.6%，表明孕齡越長，完全流產(chǎn)率越低。米非司酮聯(lián)合舌下Miso的4個研究也符合這一趨勢。（3）是否用藥劑量越大，完全流產(chǎn)率越高�，F(xiàn)有研究的Miso用量為400μg、600μg或800μg不等，尚無同時比較各劑量效果的隨機對照試驗。Tang等 ［10］  和Cheung等 ［11］  分別對孕齡<7周的正常妊娠婦女給予舌下Miso600μg和400μg，完全流產(chǎn)率為100%和86%，表明600μg的療效比400μg好。由于2個舌下含服800μgMiso的研究 ［14，16］  均未單獨統(tǒng)計孕齡<7周的完全流產(chǎn)率，尚無法比較800μg與600μg的療效，有待進一步研究。    　　2.1.2 平均排囊時間 平均排囊時間也是各研究的主要觀察指標之一�？傮w上，米非司酮聯(lián)合Miso比單用Miso的排囊時間短，僅Wagaarachchi等 ［13］  稍長（8.2h），可能也與受試者為靜止性流產(chǎn)、孕齡較長或用藥劑量較小有關。Tang等 ［12］  中，雖然舌下組的平均排囊時間（9.5h）明顯短于陰道組（13.5h），卻無統(tǒng)計學意義，可能與樣本較小有關，尚需大樣本的研究。Hamoda等 ［15］  研究中舌下組的排囊時間顯著短于陰道組，但由于該研究為非隨機試驗，舌下組的孕齡也顯著短于陰道組，故缺乏說服力。而在設計較完善的Tang等 ［16］  中，兩組的平均排囊時間差異無顯著性。    　　2.1.3 術后帶血天數(shù)及血紅蛋白含量變化 現(xiàn)有5個研究統(tǒng)計了藥流術后的平均帶血天數(shù)，12～20天不等，尚未發(fā)現(xiàn)舌下組與陰道組有差別。6個研究 ［8，10～12，14，16］  比較了給Miso前、術日、術后7天和43天的血紅蛋白含量，差異均無顯著性，表明患者的失血較少，對血液成分的影響較小。    　　2.1.4 副反應 上述研究中，舌下組的主要副反應發(fā)生率為:腹痛89%～100%、腹瀉40%～72%、惡心44%～68%、嘔吐18%～57%、寒戰(zhàn)30%～82%，發(fā)熱（體溫≥38℃）39%～79%。其數(shù)值變異較大可能由各研究中受試者孕齡及用藥劑量等因素的差異所致。在與陰道給藥的對照性研究中，舌下組嘔吐、腹瀉的發(fā)生率顯著高 ［12，15，16］  。Chong等 ［19］  研究發(fā)現(xiàn)Miso的口服水溶液與口服片劑、直腸、陰道給藥相比，開始發(fā)生縮宮反應的時間顯著短，但寒戰(zhàn)和發(fā)熱的副反應也顯著高。研究者將其推斷為增加的副反應是由米索前列酸的高血藥濃度所致，因其既作用于子宮受體，也可作用于其他部位的受體，故提出警示:當舌下含藥能更好地吸收并引起更快更強子宮收縮的同時，也可能引起更大的副反應。這一假說恰被舌下組嘔吐、腹瀉的高發(fā)生率所驗證，可能與其興奮胃腸道平滑肌的作用更強有關。故需同時比較舌下含服不同劑量Miso的療效和副反應，以確定療效又好、副反應又小的最佳用藥劑量。    　　2.1.5 依從性 舌下組的完全流產(chǎn)者中，80%～90%認為腹痛可忍受，76%～85%認為陰道流血可接受，80%～98%如再次非意愿妊娠仍將選擇舌下含藥方法，88%～90%愿將此法推薦給他人。Hamoda等 ［15］  進行的非隨機試驗中，雖然舌下組的副反應發(fā)生率高于陰道組，但更多患者選擇舌下含服的方法且滿意率也高于陰道組，因此研究者推斷，患者寧可接受較多的副反應而盡量避免陰道給藥。這些都充分說明了舌下含藥的良好依從性。    　　但因尚無專供舌下含服的劑型，現(xiàn)有的研究均將口服片劑置于舌下。藥片約經(jīng)10～l5min溶化，為使藥物盡量通過口腔粘膜吸收完全，囑患者15min內(nèi)不能吞咽 ［8］  。有少數(shù)患者反映不喜歡含藥時的口感，這也為我們提出了可發(fā)展的空間，即能否研制出體積較小、水果口味、易含化崩解的Miso舌下含服劑型。    　　2.2 尚無舌下Miso與口服Miso的對照性研究 由現(xiàn)有資料可見，尚無舌下與口服的對照性研究，而口服給藥恰是我國早孕藥物流產(chǎn)的標準方法。許多文獻都提及了EI-Refaey等 ［20］  的研究，該試驗結果顯示了用于早孕藥流的米非司酮聯(lián)合陰道或口服Miso的完全流產(chǎn)率分別為95%和87%。Zieman等 ［21］  的藥代動力學試驗也表明，雖然陰道組的血藥峰值出現(xiàn)慢且較低，但可保持至給藥后4h，使得由AUC 360  決定的生物利用度是口服組的3倍，正好解釋了陰道比口服給藥臨床效果好的原因。Khan等 ［22］  的藥代動力學試驗也得到相似結論，陰道組的AUC 240  幾乎是口服組的3倍。由此推論，只要舌下比陰道給藥的臨床效果好或相似，就比口服效果好，因而研究者們更關注于比較舌下與陰道給藥的效果。但這并不意味著沒必要比較舌下與口服，基于科學研究的嚴謹性和全面性，仍需進行同時比較3者的臨床研究。綜上所述，Miso舌下含服用于早孕藥流的研究已取得一定成果，初步顯示了給藥方便、效果良好、降低了陰道給藥的感染機會、不受食物作用和胃排空狀態(tài)影響的優(yōu)勢，對此法的進一步探索和完善，必將推動我國乃至全世界計劃生育事業(yè)的發(fā)展。 　　參考文獻     　　1 Chong YS，Su LL，Arulkumaran S.Misoprostol∶a quarter century of use，abuse，and creative misuse.Obstet Gynecol Surv，2004，59（2）:128-140.    　　2 Tang OS，Schweer H，Seyberth HW，et al.Pharmacokinetics of different routes of administration of misoprostol.Hum Reprod，2002，17（2）:332-336.    　　3 Bygdeman M.Pharmacokinetics of prostaglandins.Best Pract 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