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DDP與5-Fu聯(lián)合放療治療晚期鼻咽癌的長(zhǎng)期療效分析
DDP與5-Fu聯(lián)合放療治療晚期鼻咽癌的長(zhǎng)期療效分析 ——國(guó)內(nèi)10年文獻(xiàn)Meta分析
劉玉蘭 劉世坤 鄧郡 （中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院藥劑科，長(zhǎng)沙市 410013） ABSTRACT OBJECTIVE：To evaluate 5-year survival rates and toxicity of chemotherapy (DDP+5-Fu)combined with radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal carcinoma（NPC）.METHODS：Data of 960 patients included in 10 randomized trials were meta-analyzed using heterogeneity test and fixed effect model. RESULTS：The 5-year survival rate is different between the radio-chemotherapy group and the radiotherapy group（OR=2.09,95%CI:1.62~2.70, χ2=31.81,df=1,P＜0.001＝.The 5-year survival rates among the different radio-chemotherapy groups were no significant difference. The difference of toxicity between the radio-chemotherapy group and the radiotherapy group was significant. CONCLUSION：Chemotherapy(DDP+5-Fu) combined with radiotherapy can increase the 5-years survival rate, and the toxicity is improved accordingly.
KEY WORDS Nasopharyngeal carcinoma; Meta-analyzed; DDP+5-Fu; Survival rate 摘 要 目的：評(píng)價(jià)PF方案化療聯(lián)合放療治療晚期鼻咽癌的5年生存率和毒性反應(yīng)。方法：檢索到符合入選標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)10項(xiàng)，先對(duì)其進(jìn)行異質(zhì)性分析，后采用固定效應(yīng)模型對(duì)資料中的960例病人的5年生存率和毒性反應(yīng)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：PF方案化療聯(lián)合放療治療晚期鼻咽癌的5年生存率與單放組比較有顯著性差異（OR=2.09,95%CI:
1.62~2.70,χ2=31.81,P<0.001）；綜合組按亞組分析，各亞組間無(wú)顯著性差異。毒性分析表明，綜合組毒性反應(yīng)較單放組高。結(jié)論：以PF方案聯(lián)合放療可顯著提高我國(guó)的晚期鼻咽癌患者的生存率，但加用化療同時(shí)也增加了毒性。
關(guān)鍵詞 鼻咽癌 Meta分析 PF方案 生存率 鼻咽癌放射治療失敗的主要原因是局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。為提高病人的生存率，近年來(lái)人們做了大量研究，多采用放療與化療聯(lián)用的方式治療晚期鼻咽癌，多個(gè)臨床試驗(yàn)就其長(zhǎng)期療效和毒性作了報(bào)告，但報(bào)告結(jié)果并不一致，針對(duì)這一問(wèn)題，本文收集國(guó)內(nèi)近10年發(fā)表的以順鉑（DDP）與氟尿嘧啶(5-Fu)聯(lián)合放療作為治療方案的臨床試驗(yàn)作一Meta分析。
1、 材料和方法：
1.1 研究對(duì)象及入選標(biāo)準(zhǔn)：
1.1.1 研究對(duì)象：1992年～2002年間發(fā)表的符合入選標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)內(nèi)聯(lián)用FP方案（DDP＋5-Fu）治療晚期鼻咽癌的臨床試驗(yàn)資料。
1.1.2 資料入選條件：
⑴必須為隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)；⑵研究對(duì)象為晚期鼻咽癌(Ⅲ～Ⅳ期)的初治患者；⑶研究報(bào)告結(jié)果為遠(yuǎn)期療效者（以5年生存率為主要指標(biāo)）；⑷試驗(yàn)組與對(duì)照組間放療方案應(yīng)一致，差別主要在于是否采用化療，且化療方案應(yīng)為FP方案；⑸由多組病例構(gòu)成的臨床試驗(yàn)，只選擇所需的兩組；
1.2 資料收集方法：
期刊網(wǎng)CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)檢索系統(tǒng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)：以鼻咽癌、放療、化療、生存率、DDP、5-Fu等關(guān)鍵詞檢索，根據(jù)摘要查出與本文有關(guān)的文獻(xiàn)并獲取原文。按所需文獻(xiàn)及有關(guān)綜述的引文查找所需文獻(xiàn)。查閱近十年來(lái)的《中華腫瘤放射雜志》、《中國(guó)腫瘤臨床》、《癌癥》、《腫瘤防治研究》等專(zhuān)業(yè)期刊。共查到符合入選條件的文獻(xiàn)11篇，其中李國(guó)亮[1]等所進(jìn)行的試驗(yàn)因化療療程較短，只行一周期而被剔除，對(duì)剩下的10篇文獻(xiàn)進(jìn)行了分析。
1.3 臨床試驗(yàn)基本資料：
共960例病人，年齡17~72歲，男693例，女267例，所有病例均為Ⅲ、Ⅳ期初治患者。其中多數(shù)為低分化鱗癌，有860例，其它類(lèi)型100例。10個(gè)臨床研究中有3個(gè)為同期進(jìn)行放療和化療；3個(gè)行誘導(dǎo)化療（放療前進(jìn)行化療）；4個(gè)先行誘導(dǎo)化療，后進(jìn)行輔助化療（放療后進(jìn)行化療）。對(duì)所有病人進(jìn)行5年以上隨訪，統(tǒng)計(jì)5年生存率，失訪者按死亡計(jì)。主要臨床治療方案摘要見(jiàn)表1。
表1 臨床試驗(yàn)的治療方案摘要 試驗(yàn)單純放療組綜合組（放療方案同左，化療方案如下）桂金川等[2]60Co-γ線外照，設(shè)雙耳前野，面頸聯(lián)合野，頸部切線野。鼻咽DT70Gy,頸部DT50Gy。DDP30mg/m2靜滴，d1~3;5-Fu500mg/ m2靜滴，d1~3;21天為一周期，連用二周期。與放療同時(shí)進(jìn)行。曹卡加等[3]60Co-γ線或9Mev光子線外照，設(shè)雙耳前野，輔鼻前野，耳后野照顱底、鼻咽、頸部。鼻咽DT65～70Gy,頸部DT50Gy。DDP15mg/m2靜滴，d1~5;5-Fu500mg/ m2靜滴，d1~5;化療前一周行第一程，劑量達(dá)40Gy后行第二程化療，休息3周后行放療至結(jié)束。周陳華等[4]60Co-γ線或180kvX線外照，設(shè)耳前野，面頸聯(lián)合野，照射顱底、鼻咽、頸部，鼻咽DT65～78Gy,頸部DT50Gy。DDP20mg/m2靜滴，d1~5;5-Fu500mg/ m2靜滴，d1~5;化療前一周行第一程，劑量達(dá)40Gy后行第二程化療，放療結(jié)束后1月行第三程化療。 顧仲義等[5]60Co-γ線外照，設(shè)面頸聯(lián)合野，輔鼻前野、耳后野照射。鼻咽DT70～80Gy,頸部DT66～72Gy。DDP20mg/m2靜注，d1~5;5-Fu700mg/m2靜滴，d1~5;21天為一程,連用三周期,化療后15天行放療。王濤等[6] 60Co-γ線或6Mev光子線外照，設(shè)雙耳前野，輔鼻前野，照顱底、鼻咽、頸部。鼻咽DT66～76Gy,頸部DT50～66Gy。DDP100mg/m2靜滴，d1;5-Fu1000mg/ m2靜滴，d1~5;21天為一周期，連用二周期。結(jié)束后15天行放療。折虹等[7] 60Co-γ線和深部X線外照，設(shè)雙耳前野，面頸聯(lián)合野，鼻前野。鼻咽DT65～72Gy,頸部DT60.5～70Gy。 DDP20mg/m2靜滴，d1~5;5-Fu500mg/ m2靜滴，d1~5;21天為一周期，連用二周期。結(jié)束后行放療。周航等[9] 60Co-γ線深部X線外照，設(shè)雙耳前野，面頸聯(lián)合野，輔鼻前野、耳前野。鼻咽DT70～75Gy,頸部65～75Gy。DDP20mg/m2靜滴，隔日一次;5-Fu500mg/ m2靜滴，隔日一次，交替進(jìn)行，共10次。后行放療，放療結(jié)束后行2～4程化療。張九成等[10] 60Co-γ線或6Mev光子線外照，設(shè)雙耳前野，面頸聯(lián)合野，頸切線野。鼻咽DT68～76Gy,頸部DT50～60Gy。DDP20mg/m2靜滴，d1~5;5-Fu750mg/m2靜滴，d1~5;后行放療,放療結(jié)束后行2～3程化療，21天為一周期。張宜勤等[11] 60Co-γ線或12Mev光子線外照，設(shè)雙耳前野，面頸聯(lián)合野，頸切線野。鼻咽DT68～76Gy,頸部DT50～60Gy。 DDP50mg/m2靜滴,d1、3; 5-Fu800~1000mg/m2靜滴，d1~4;后行放療,放療結(jié)束后行第二程化療。1.4 統(tǒng)計(jì)分析方法：
所有進(jìn)入臨床試驗(yàn)的病例均為本分析的對(duì)象，不剔除任何病例。以病人的5年生存率為統(tǒng)計(jì)指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，先對(duì)10個(gè)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，然后根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果選擇模型進(jìn)行分析。
1.4.1 異質(zhì)性檢驗(yàn)：又稱(chēng)同質(zhì)性檢驗(yàn)，主要判斷各研究間是否存在異質(zhì)性。根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果選擇模型進(jìn)行分析，研究間無(wú)異質(zhì)性或異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；若研究間存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。
Q=∑{(ai-Ei)2/Vi}－[∑(ai-Ei)]2/∑Vi
1.4.2 固定效應(yīng)模型：當(dāng)無(wú)異質(zhì)性或異質(zhì)性可忽略時(shí)，即各研究間效應(yīng)量無(wú)差別、研究有顯著一致性時(shí)，用此模型計(jì)算。合并計(jì)算總的比數(shù)比（odds ratio,OR）及其95％可信區(qū)間（95％CI），并對(duì)其總的比數(shù)比值進(jìn)行檢驗(yàn)。
合并后總的OR=exp[∑(ai-Ei)/∑Vi],95%CI為exp[∑(ai-Ei)/∑Vi±1.96/∑Vi]，χ2={∑(ai-Ei)2/∑Vi}。（Peto法）
1.4.3 隨機(jī)效應(yīng)模型：當(dāng)異質(zhì)性較明顯時(shí)，即各研究間效應(yīng)量不盡相同的情況下，考慮了各研究間的變異，并以研究間及研究?jī)?nèi)方差之和的倒數(shù)為權(quán)重納入分析。當(dāng)固定效應(yīng)模型計(jì)算的Q值大于K-1時(shí)，計(jì)算異質(zhì)校正因子，調(diào)整權(quán)重后計(jì)算合并的OR值及其95％CI。
1、 結(jié)果：
2.1 5年生存率：
5年生存率的分析包括了10個(gè)臨床研究，全部960例病例。先用Q檢驗(yàn)法對(duì)10個(gè)臨床研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，Q值為4.60，自由度df為9，P>0.5，說(shuō)明10個(gè)臨床研究間無(wú)顯著異質(zhì)性。合并各研究結(jié)果得：?jiǎn)畏沤M總的5年生存率為37.01％（178/481），綜合組總的5年生存率為55.32％（265/479）。因各研究間無(wú)顯著異質(zhì)性，所以選擇固定效應(yīng)模型中的Peto法進(jìn)行下一步分析。分析結(jié)果顯示：OR合并為2.09,其95%CI為1.62~2.70，該區(qū)間不包含1，表明10個(gè)研究的合并效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步對(duì)合并的OR值進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，得χ2=31.81，自由度df=1，則P＜0.001，說(shuō)明研究的效應(yīng)在被比較的兩組間有顯著差異，即放療聯(lián)合化療綜合治療晚期鼻咽癌可提高病人的5年生存率。
表3 綜合組的生存率比較 存活死亡合計(jì)生存率（％）同期放化組
誘導(dǎo)化療組
誘導(dǎo)化療+輔助化療組
80
68
117
55
73
86
135
141
203
59.2648.2357.64由表3可見(jiàn)，同期放化組與誘導(dǎo)化療加輔助化療組的5年生存率稍好于誘導(dǎo)化療組，但三組比較無(wú)顯著性差異（χ2＝4.158，P＞0.05）。
由上表可見(jiàn)，出現(xiàn)惡心、嘔吐等毒性反應(yīng)主要是0～Ⅲ級(jí)，口腔粘膜反應(yīng)主要是Ⅰ～Ⅲ級(jí)，白細(xì)胞減少反應(yīng)主要是0～Ⅱ級(jí)。以秩和檢驗(yàn)分析，兩組間毒性反應(yīng)存在明顯差異（P<0.05），說(shuō)明綜合組的毒性反應(yīng)較單放組的嚴(yán)重。其它試驗(yàn)報(bào)道進(jìn)行放療、化療還可出現(xiàn)皮膚反應(yīng)、腹瀉[1]等毒性反應(yīng)，單獨(dú)化療出現(xiàn)少數(shù)轉(zhuǎn)氨酶異常[1]、肌酐升高[5]等毒性反應(yīng)。
1、 討論：
鼻咽癌是我國(guó)常見(jiàn)的頭頸部惡性腫瘤，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已進(jìn)入晚期，有資料顯示，Ⅲ、Ⅳ期患者占總數(shù)的85%左右[12]。放療一直是治療的主要手段,但Ⅲ~Ⅳ期患者的5年生存率僅30%左右[13]。放射治療失敗的主要原因是局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，同時(shí)大多數(shù)鼻咽癌屬低分化鱗癌，對(duì)化療有一定敏感性，故近年來(lái)多用化療聯(lián)合放療治療晚期鼻咽癌。常用化療方案有DDP+5-Fu、DDP+CF、DDP+BLM+5-Fu，國(guó)外亦有用DDP+5-Fu+paclitaxel/docetaxel的方案。這些方案多數(shù)以DDP為主要化療藥物，但各家對(duì)其長(zhǎng)期療效報(bào)道結(jié)果不一。
本文采用循征醫(yī)學(xué)的一種重要研究方法-Meta分析對(duì)這些臨床試驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)合并，以先前的研究結(jié)果為觀察單位對(duì)文獻(xiàn)資料進(jìn)行再分析。通過(guò)Meta分析，可將同類(lèi)研究結(jié)果進(jìn)行定量綜合，以提高統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的功效；亦可解決單個(gè)研究結(jié)果間的矛盾，得出一個(gè)較明確的結(jié)論。
本文10個(gè)臨床研究中，單放組總的5年生存率為37.01％，綜合組總的5年生存率為55.32％，經(jīng)Meta分析，兩者間存在顯著差異，即聯(lián)用PF方案進(jìn)行化療可提高晚期鼻咽癌患者的生存率。分析原因可能有一下幾點(diǎn)：⑴化療為全身治療，可抑制或殺死轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞，從而延長(zhǎng)生存期；⑵DDP是一種可與DNA共價(jià)結(jié)合的金屬化合物，能與癌細(xì)胞核DNA形成鏈內(nèi)交聯(lián)；而5-Fu為脫氧胸苷酸合成酶抑制劑，阻止胸苷酸合成，干擾DNA的復(fù)制和修復(fù)，兩藥有良好的協(xié)同作用，故能達(dá)到較好效果。
將綜合組按亞組進(jìn)行分析后我們發(fā)現(xiàn)：誘導(dǎo)化療組療效較同期放化組和誘導(dǎo)化療加輔助化療的療效稍差，但三組間并無(wú)顯著性差異。比較臨床治療方案，誘導(dǎo)化療加輔助化療組療程最長(zhǎng)，劑量最大，毒性反應(yīng)也較強(qiáng)，因此，本文比較支持同期放化療治療晚期鼻咽癌。
因考慮國(guó)外在某些技術(shù)方面可能于國(guó)內(nèi)不同，本文僅收集國(guó)內(nèi)的發(fā)表的資料，是針對(duì)國(guó)人患病情況的分析。綜上所述，可得到這樣一個(gè)結(jié)論：PF方案聯(lián)合放療可顯著提高我國(guó)的晚期鼻咽癌患者的生存率，但加用化療同時(shí)也增加了毒性。因此，在臨床用藥時(shí)，要根據(jù)病人具體情況，制定合適化療劑量，并采用一些輔助措施，使毒性反應(yīng)降到最低的，同時(shí)取得較好的療效。 參考文獻(xiàn):
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