腎移植術(shù)后早期CsA- C2治療窗濃度探討

腎移植術(shù)后早期CsA- C2治療窗濃度探討　　　　王意如 劉世坤 劉玉蘭 彭小芝（中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院，長沙市 410013）

　　摘要 目的：尋找國人腎移植受者術(shù)后早期CsA峰值（C2）的理想治療窗濃度范圍。方法：用特異性熒光偏振免疫法測定58例腎移植受者全血CsA峰值濃度，并按術(shù)后不同時間和臨床診斷分組比較。結(jié)果：腎移植后應(yīng)用三聯(lián)免疫抑制治療中，理想的CsA峰值治療窗濃度范圍為：術(shù)后1月內(nèi)1274.51±271.25ng/ml，術(shù)后2月內(nèi)1328.59±197.25ng/ml，術(shù)后3月內(nèi)1117.05±182.46ng/ml，4月以上964.07±136.52ng/ml。結(jié)論：該濃度范圍免疫抑制效果滿意，排斥反應(yīng)與藥物中毒的發(fā)生率相對較少，可作為國人腎移植受者CsA峰值的理想治療窗濃度范圍的參考。
　　關(guān)鍵詞 環(huán)孢素A；腎移植；血藥濃度監(jiān)測；治療窗.
　　Clinical research of CsA -C2 therapeutic window concentration in renal transplant 　　recipients
　　WANG Yiru,LIU Shikun,LIU Yulan，PENG Xiaozhi(The Third Xiangya Hospital of Central 　　South University,Changsha 410013)
　　ABSTRACT OBJECTIVE：To search for the proper therapeutic window concentration of 　CsA in Chinese renal transplant recipients. METHODS: The concentration of CsA 2 hours after its oral administration was determined by FPIA method and analysised by the use of specific monoclone reagent kits. RESULTS:The ideal satisfactory immunosuppressive CsA- C2 was found as follows:The CsA- C2 was 1274.51±271.25ng/ml within the first month after transplantation,1328.59±197.25ng/ml in the second month,1117.05±182.46ng/ml in the third month and within the range of 964.07±136.52ng/ml four months latter. CONCLUSION:The above mentioned range of therapeutic window concentration of CsA- C2 was claimed to be ideal for Chinese renal transplant recipients with no marked toxic effects to the liver and kidney.
KEY WORDS: Cyclosporine A;renal transplantation; therapeutic drug monitoring.
　　CsA是一種高效免疫抑制劑。自80年代上市以來，廣泛應(yīng)用于各種器官移植患者的抗排異反應(yīng)及自身免疫性疾病的治療，臨床療效顯著。但由于其治療窗窄，生物利用度和藥代動力學(xué)個體差異大，又有一定的肝、腎毒性。因此，人們通過監(jiān)測治療過程中的血藥濃度以使CsA能發(fā)揮最大療效和最大限度地減輕其毒性。近年來國外研究表明CsA峰值（C2）較C0 與AUC更為相關(guān)[1] 。我院也發(fā)現(xiàn)CsA峰值（C2）能更好的指導(dǎo)臨床用藥。本文通過對58例腎移植患者監(jiān)測分析C2水平656例次，初步探討在中國人群中C2監(jiān)測法的臨床意義和治療窗范圍。
　　1 材料與方法：
　　1.1一般資料： 為2001年1月至2003年02月在我院進行腎移植的病人58例。其中男性39例，女性19例；年齡22～56歲；首次移植病人55例，第2次移植病人3例。術(shù)后均采用三聯(lián)免疫抑制方案（CsA＋霉酚酸酯/硫唑嘌呤＋強的松）。
　　1.2 儀器與試劑：TDXFLX藥物濃度自動分析儀（美國Abboot公司）；CsA單克隆藥盒（美國Abboot公司）；CsA（新賽斯平，中美華東醫(yī)藥有限公司）；霉酚酸酯(驍悉，羅氏公司)；硫唑嘌呤（依木蘭，葛蘭素威康有限公司）。
　　1.3血樣采集和測定：所有患者在移植術(shù)后第三天，分別于服藥后2小時（C2）抽取1ml靜脈血，測定CsA峰值（C2）。1個月內(nèi)每周采血2次，2個月內(nèi)每周采血1次，3個月內(nèi)每1～2周采血1次，3個月后每月采血一次，置EDTA抗凝管中備用。應(yīng)用美國雅培公司的TDXFLX藥物濃度自動分析儀和CsA單克隆藥盒，依法操作，測定全血CsA濃度656次,其中男性446例次, 女性210例次。CsA標(biāo)準(zhǔn)曲線RMSE<2。
1.4排斥反應(yīng)與肝腎中毒的判斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：（1）急排反應(yīng)的診斷：突有高燒，寒戰(zhàn)，全身不適，煩躁，移植腎處脹痛, 傷口滲液或腹腔引流液增多，尿量銳減或有血尿。血清肌酐急劇升高超過原有水平30%。彩超檢查提示移植腎血管阻力升高、錐體長大，并排除梗阻、血管栓塞等外科并發(fā)癥，用大劑量甲強龍0.5~1.0g/d沖擊治療癥狀緩解。移植腎穿刺活檢證實為急性排斥反應(yīng)。（2）急性CsA肝中毒的診斷：排除其他因素后，患者血膽紅素≥34.2μmol/L，ALT或AST升高，甚至AKP升高。CsA減量后血膽紅素、ALT、AST、AKP恢復(fù)正常。（3）急性CsA腎中毒的診斷：血清肌酐下降停滯或緩慢升高，尿量有所減少，Mg2＋重吸收減少，K＋和H＋分泌減少與尿酸排泄減少。CsA減量后癥狀很快好轉(zhuǎn)。
1.5數(shù)據(jù)處理:全部數(shù)據(jù)均用x±s表示，組間比較用t檢驗。
　　2 結(jié)果
　　2.1將 人次全血CsA測定值按術(shù)后不同月份、不同臨床表現(xiàn)分組，取其均值并比較各組間的濃度差異。臨床表現(xiàn)正常組、急排組和急性肝腎中毒組全血CsA測定值比較，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理有顯著性差異（p＜0.01)。其中正常組與中毒組、排斥組的濃度范圍有一定重疊，詳見表1。
　　表1 不同組別、不同時間的CsA-C2測定值(ng/ml) 術(shù)后時間正常組CsA- C2中毒組排斥組＜1月1274±271.25(274)696.57±140.65(24)1977.40±319.34(20)1～2月1328.59±197.25(145)842.89±165.48(12)2003.76±278.05(12)2～3月1117.05±182.46(67)683.30±56.43(3)1554.18±212.59(4)＞4月964.07±136.52(43)632.75±32.17(3)1592.05±125.24(3)

　　2.2 全血CsA-C2濃度與肝、腎中毒的關(guān)系(詳見表2)。
　　表2.CsA峰值濃度與肝、腎中毒的關(guān)系

　　2.3全血CsA- C2濃度與排斥發(fā)生率的關(guān)系詳見表3
　　表3.CsA峰值濃度與排斥發(fā)生率的關(guān)系。

　　3 討論 環(huán)孢素A
　　如何尋找合適的時點濃度來反映患者AUC水平，并據(jù)其調(diào)整用藥量，一直是臨床面臨的一個難題。晨起環(huán)孢素谷濃度C0由于取血方便，測量迅捷，臨床沿用至今。國外近期的研究表明[1]，穩(wěn)定期肝腎移植受者口服新山地明時，C0與AUC的相關(guān)性無顯著性，而C2與AUC的相關(guān)性最好。因此推薦監(jiān)測C2變化替代C0，可以更好地防止因環(huán)孢素用藥不當(dāng)出現(xiàn)急排或藥物中毒。由于很多患者C0與C2的高低變化走向不完全一致，并且有試驗[3]證明C12< C0，說明臨床常用的C0，還不是真正意義上的谷值，尚且與AUC的相關(guān)性不顯著。同時，C2變異系數(shù)小，它的變化也對AUC值影響最大。因此，作為監(jiān)測濃度的指標(biāo)，C2比C0穩(wěn)定性好，并更能反映AUC的變化，不失為一種實用而相對準(zhǔn)確的指標(biāo)。
　　[1]Warens AN,Waters JB,Salama AD,et al.Improving the therapeutic monitoring of cyclosporine A[J].Clin Transplant,1999,13(2):193
　　[2]蘇澤軒 于立新 黃潔夫 現(xiàn)代移植學(xué)[M] 藥學(xué)雜志，2002，22（12）：718.

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