腎間質(zhì)纖維化發(fā)病機(jī)理和中藥治療研究

精品源自物理科

    【關(guān)鍵詞】  腎間質(zhì)纖維化;轉(zhuǎn)化生長因子;綜述
    1   發(fā)病機(jī)理
    RIF的發(fā)病機(jī)理包括:①致纖維化的細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào);②血管活性物質(zhì);③單核/巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的浸潤;④上皮細(xì)胞間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變(EMT);⑤由于ECM降解酶系統(tǒng)受抑制而導(dǎo)致纖維化形成等。
    1.1   致RIF因子
    1.1.1   轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)   TGF-β是最關(guān)鍵的促RIF生長因子,腎固有細(xì)胞及炎細(xì)胞皆可分泌。它可以自分泌方式作用于自身,又可以旁分泌方式作用于間質(zhì)的成纖維細(xì)胞,促其增殖并產(chǎn)生大量ECM。缺血、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、高糖、血栓素A2、低密度脂蛋白及氧化壓力可刺激其分泌。TGF-β在纖維化過程中的作用:①增加ECM蛋白的合成,包括蛋白多糖、膠原Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ及FN、LN;②減少基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)表達(dá)及促纖溶酶原激活物抑制物(PAI)和組織金屬蛋白酶抑制物(TIMP)的合成,減少ECM的降解;③增強(qiáng)細(xì)胞表面的ECM受體-整合素的表達(dá),使細(xì)胞與基質(zhì)黏附增強(qiáng),促使ECM沉積;④刺激成纖維細(xì)胞增生,并有趨化作用。實(shí)驗(yàn)表明,TGF-β啟動(dòng)腎小管上皮細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化(EMT),從而最終導(dǎo)致慢性腎功能衰竭 [1]。
    1.1.2   結(jié)締組織生長因子(CTGF)   CTGF是TGF-β的下游效應(yīng)物質(zhì),CTGF在TGF-β誘導(dǎo)下,可由成纖維細(xì)胞等細(xì)胞合成分泌。它具有促有絲分裂、趨化細(xì)胞、誘導(dǎo)黏附、促進(jìn)細(xì)胞增生和ECM合成等作用,并參與機(jī)體組織的創(chuàng)傷修復(fù) [2]。
    1.1.3   單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)   MCP-1是特異性的單核/巨噬細(xì)胞趨化因子,在進(jìn)行性的器官纖維化中起重要作用,并通過其同源受體CCR2調(diào)節(jié)RIF的發(fā)生 [3]。歐陽春等 [4]建立RIF動(dòng)物模型,隨大鼠病程進(jìn)展,腎小管間質(zhì)MCP-1表達(dá)增多,MCP-1可能通過介導(dǎo)巨噬細(xì)胞浸潤參與RIF。
    1.1.4   腫瘤壞死因子-α(TNF-α)   TNF-α能促進(jìn)巨噬細(xì)胞浸潤至受損的腎間質(zhì),并誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的促纖維化因子釋放增加,加劇腎間質(zhì)的免疫炎癥反應(yīng),引起成纖維細(xì)胞增殖及膠原的沉積。李薈等 [5]研究腎小管和腫瘤壞死因子與腎間質(zhì)纖維化的關(guān)系,結(jié)果發(fā)現(xiàn)損傷及再生的腎小管上皮細(xì)胞較正常時(shí)合成和分泌更多的TNF-α,它通過促進(jìn)腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞的增殖而促進(jìn)RIF。
    1.2   血管活性物質(zhì)
    1.2.1   血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)   AngⅡ具有促生長效應(yīng),通過促進(jìn)TGF-β、CTGF、血小板衍生生長因子(PDGF)等的釋放來促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞等增生、ECM堆積,從而導(dǎo)致RIF的發(fā)生發(fā)展。AngⅡ也可促進(jìn)多種前炎性細(xì)胞因子及其他多種細(xì)胞因子的表達(dá),如核因子κB(NF-κB)、TNF-α、IL-6、MCP-1等,進(jìn)而對機(jī)體損傷修復(fù)、免疫調(diào)節(jié)及細(xì)胞分化等重要生理和病理過程具有廣泛的調(diào)節(jié)效應(yīng)。應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ的1型受體(AT1R)拮抗劑可控制蛋白尿、細(xì)胞增殖、炎癥細(xì)胞浸潤等,從而減輕RIF [6]。
    1.2.2   內(nèi)皮素-1(ET-1)   ET-1的主要作用為縮血管,減少腎血流量,降低腎小球?yàn)V過率,上調(diào)TGF-β表達(dá),放大間質(zhì)炎癥反應(yīng),刺激ECM合成,降低膠原酶活性。有研究發(fā)現(xiàn)ET-1還可抑制系膜細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-2)的合成與活化,降低ECM降解,從而加重腎損傷,損傷及再生的腎小管上皮細(xì)胞較正常時(shí)合成和分泌更多的ET-1,ET-1通過ETR的作用,促使腎成纖維細(xì)胞的增殖,從而促進(jìn)RIF。
    1.3   炎癥細(xì)胞浸潤
    1.3.1   單核巨噬細(xì)胞   在腎間質(zhì)纖維化早期,間質(zhì)中有明顯的單核巨噬細(xì)胞(MC / MP)聚集,腎小管上皮細(xì)胞通過表達(dá)MCP-1和巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)在MC / MP浸潤增生中起了重要的調(diào)控作用。腎小管變性與腎間質(zhì)MC / MP的聚集高度相關(guān),它通過分泌TGF-β、PDGF、IL-1等細(xì)胞因子和促增殖因子直接促進(jìn)固有的成纖維細(xì)胞增殖活化,促使ECM合成增多,抑制ECM降解,導(dǎo)致RIF。
    1.3.2   肥大細(xì)胞   在腎切除動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),肥大細(xì)胞可通過促進(jìn)TGF-β、IL-8等多種細(xì)胞因子的表達(dá)誘導(dǎo)間質(zhì)成纖維細(xì)胞增殖和ECM生成,從而促進(jìn)RIF的發(fā)生。
    1.4   上皮細(xì)胞間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變
    已發(fā)現(xiàn)在RIF過程中,腎小管基膜被破壞的同時(shí)常常伴有腎小管上皮細(xì)胞向肌纖維母細(xì)胞樣細(xì)胞轉(zhuǎn)分化,此種現(xiàn)象被稱為“上皮細(xì)胞間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變(EMT)”,繼之出現(xiàn)間質(zhì)區(qū)ECM大量產(chǎn)生和沉積,導(dǎo)致間質(zhì)區(qū)擴(kuò)展加寬,腎小管萎縮,形成間質(zhì)纖維化病損。
    1.5   ECM降解酶系統(tǒng)
    基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)/組織金屬蛋白酶抑制物(TIMP)與ECM成分關(guān)系密切。RIF過程中,TIMP增加使MMPs活性受限,ECM降解減少,MMPs/TIMP失衡是RIF進(jìn)展的重要因素。缺氧、高糖等多種原因皆可引起MMPs/TIMP的變化,導(dǎo)致ECM生成與降解失衡。另外,纖溶酶原激活物 / 纖溶酶原激活抑制物(PAs / PAIs),PAs及其抑制劑PAIs是介導(dǎo)纖溶與抗纖溶平衡并參與調(diào)節(jié)ECM代謝的關(guān)鍵酶系。
    1.6   其他
    研究表明,PDGF、表皮生長因子(EGF)、NF-κB、IL-1、IL-10、蛋白尿、前列腺素等與RIF也有密切關(guān)系。
    2   中藥治療
    2.1   單味藥及其有效成分提取物的研究
    臨床研究已證實(shí)大黃、丹參、川芎、黃芪、桃仁、苦參、燈盞花、絞股藍(lán)等對預(yù)防及拮抗RIF有明顯的作用,故不再一一闡述。
    2.1.1   三七   蘇白海等 [7]將單側(cè)輸尿管梗死(UUO)大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、手術(shù)組和三七總皂苷治療組,結(jié)果手術(shù)組呈進(jìn)行性RIF,腎小管上皮細(xì)胞及間質(zhì)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)表達(dá)明顯增加。治療組RIF減輕,腎小管上皮細(xì)胞增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)表達(dá)明顯增加,α-SMA表達(dá)明顯減少,間質(zhì)PCNA、α-SMA表達(dá)明顯減少(P<0.05)。證明三七總皂苷通過阻斷EMT而抑制RIF的進(jìn)展。
    2.1.2   紅花   唐蓉等 [8]將48只大鼠隨機(jī)分為正常對照組、假手術(shù)組、手術(shù)對照組、手術(shù)未治療組、紅花提取液治療組、依那普利治療組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)紅花提取液治療組、依那普利治療組治療后腎小球?yàn)V過率(GFR)有所恢復(fù),與手術(shù)未治療組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);病理結(jié)果顯示手術(shù)未治療組和手術(shù)治療組均可見灶性腎小管萎縮,間質(zhì)纖維組織增生,但前兩者較重。CK-18免疫組化染色顯示,手術(shù)治療組陽性染色的比值較對照組及手術(shù)治療組高(P<0.05);測腎小管直徑結(jié)果顯示,紅花及依那普利治療組與手術(shù)治療組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);FN表達(dá)分析結(jié)果顯示,紅花提取液治療組、依那普利治療組較手術(shù)對照組和手術(shù)未治療組低(P<0.05);結(jié)果表明紅花通過阻止RIF,可延緩慢性腎臟疾病的進(jìn)程。
    2.1.3   冬蟲夏草   閔亞麗等 [9]將RIF大鼠模型隨機(jī)分為假手術(shù)組、模型組、蟲草治療組,手術(shù)后第9 d處死各組大鼠,結(jié)果表明模型組TGF-β1、α-SMA、Ⅳ型膠原的表達(dá)及腎小管間質(zhì)損傷指數(shù)明顯高于假手術(shù)組(P<0.01),而蟲草治療組明顯低于模型組(P<0.01)。證明冬蟲夏草可能通過下調(diào)TGF-β1,抑制腎小管上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成肌纖維細(xì)胞,防治RIF。
    2.1.4   青蒿   米緒華等 [10]將雄性Wistar大鼠80只隨機(jī)分為假手術(shù)組、UUO模型組、青蒿琥酯小劑量組、大劑量組和科素亞組,結(jié)果UUO模型組和各治療組中,術(shù)后3 d腎間質(zhì)即出現(xiàn)CTGF和α-SMA表達(dá),術(shù)后14 d表達(dá)最高;不同劑量青蒿琥酯組和科素亞組CTGF和α-SMA表達(dá)均低于UUO模型組,且大劑量組療效優(yōu)于小劑量組,而與科索亞組相似。證明青蒿琥酯可以降低腎間質(zhì)中CTGF和α-SMA的表達(dá)。
    2.1.5   銀杏葉   李紹梅等 [11]將UUO大鼠分別給予銀杏葉[300 mg/(kg·d)]、依那普利[10 mg/(kg·d)]、銀杏葉聯(lián)合依那普利治療,結(jié)果銀杏葉和依那普利均可抑制腎間質(zhì)的α-SMA、TGF-β1表達(dá),減少膠原蛋白含量,與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。證明銀杏葉和依那普利可通過抑制腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化,從而減輕UUO術(shù)后腎組織間質(zhì)纖維化。
    2.1.6   其他   甘草酸可使馬兜鈴酸刺激RTEC分泌和釋放 ET-1、Ang水平下降,從而發(fā)揮腎小管間質(zhì)保護(hù)作用 [12];雷公藤對多種類型的腎衰竭均有一定程度的降低尿蛋白作用,可能通過抑制腎小球系膜細(xì)胞的增多來阻抑RIF進(jìn)展 [13]。
    2.2   中藥復(fù)方的研究
    2.2.1   腎衰泄?jié)釡?生黃芪、生大黃、丹參、生牡蠣等)    晏子友等 [14]采用UUO動(dòng)物模型,術(shù)后7 d觀察梗死腎組織病理改變,發(fā)現(xiàn)中藥高劑量組和苯那普利組較模型組小鼠腎組織肝細(xì)胞生長因子(HGF)蛋白表達(dá)增強(qiáng),TGF-β1蛋白表達(dá)減弱,而I、Ⅲ、Ⅳ型膠原、FN生成減少,兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而HGF表達(dá)與TGF-β1表達(dá)呈明顯負(fù)相關(guān)。證明腎衰泄?jié)釡�可能是通過誘導(dǎo)HGF蛋白表達(dá),抑制TGF-β1表達(dá),抑制I、Ⅲ、Ⅳ型膠原及FN等ECM的過度沉積,加強(qiáng)腎保護(hù)作用,對抗RIF。
    2.2.2   溫陽活血方(桃仁、紅花

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