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新型抗高血壓藥物-依普沙坦
新型抗高血壓藥物-依普沙坦 依普沙坦(eprosartact,Epro)為非聯(lián)苯四類血管緊張素II(AngII)受體阻斷劑,是由史克必成公司開發(fā),其商品名為Teveten。別名SKF108566[1]。
1 藥物動(dòng)力學(xué)
1.1 吸收 依普沙坦口服后吸收迅速,富含脂質(zhì)食物,減慢吸收,但不影響吸收率。生物利用度約13%,這是口服吸收不完全引起的。正常青年人血藥濃度達(dá)峰時(shí)間約1~3h(中位數(shù)1.5h),老年人約延長(zhǎng)2.5h[2]。
1.2 分布 依普沙坦的穩(wěn)態(tài)表現(xiàn)分布容積為12.6L,正常人血漿蛋白結(jié)合率達(dá)98%,各級(jí)腎功能不全者為97.3%~98.6%,嚴(yán)重肝病者為98.1%(試驗(yàn)劑量為正常人半量)[3]。
1.3 代謝 依普沙坦不是由細(xì)胞色素P450(CYP)系統(tǒng)代謝。
1.4 排泄 依普沙坦主要通過膽道和腎臟排泄。靜脈Epro 14天后,由糞便排出61%,口服后90%由糞便排出,剩余大部分由尿液排出。代謝物中原形藥物占80%,剩余20%的尿液放射性物質(zhì)為Epro酰糖醛酸化物[4]。正常人終末消除半衰期為5~7h(中位數(shù)4.5h),老年人延長(zhǎng)3.4h,靜脈給藥平均血漿清除率為7.91h。
2 藥效學(xué)
依普沙坦與AngII受體具有高親和力,可選擇性競(jìng)爭(zhēng)性地與其結(jié)合,從而阻滯 AngII的活性[5,6]。使用Epro可使心輸出量和心率增加,而總外周血管阻力明顯下降(均P<0.05)[7]。對(duì)尿中鈉排泄增加以及平均動(dòng)脈壓(MAP)的降低均為劑量依賴性[8],效果強(qiáng)于洛沙坦鉀[9]。
3 臨床研究
在114例男性高血壓患者(坐位舒張壓DBP 94.5~115mmHg,白天門診DBP≥87mmHg),使用依普沙坦50~200mg,bid治療4周,能夠明顯并且劑量依賴性的降低晝夜血壓。然而只有2個(gè)最高劑量組(150和200μg,bid)才能降低白天門診DBP且比安慰劑低,在降低工作時(shí)DBP方面也只有最高劑量組才比安慰劑低。
在240例輕中度原發(fā)性高血壓患者(坐位DBP 94.5~114mmHg)的雙盲隨機(jī)試驗(yàn),用Epro 400~800mg/d治療13周,能比安慰劑明顯降低血壓。在研究結(jié)束時(shí),Epro在qd組坐位DBP可降1低10mmHg;安慰劑組只降低4.5mmHg(P<0.05)。服用Epro QD組谷/峰比(T/P)高于0.67,說明其抗高血壓作用維持時(shí)間>2h[10]。
對(duì)重度高血壓患者(坐位DBP為115~125mmHg)用Epro 200~400mg bid,降低收縮壓(SBP)更強(qiáng)于依那普利10~40mg qd,患者均用隨機(jī)雙盲試驗(yàn)10周。59例用Epro治療者坐位血壓平均為降低29/21mmHg,而同樣數(shù)量的依那普利組僅降低了21/16mmHg(P<0.05)[11]。
4 藥物相互作用
4.1 與細(xì)胞色素P450關(guān)系 依普沙坦不受細(xì)胞色素P450系統(tǒng)所代謝,故藥物相互作用發(fā)生較少,氟康唑(FCZ)系CYPZCg同工酶抑制劑,用200mg/d對(duì)于Epro的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)沒有影響;相反,FCZ能明顯增加洛沙坦鉀的穩(wěn)態(tài)Auc,并抑制其活性代謝物的形成[12]。
4.2 與華法林、優(yōu)降糖、地高辛合用 在18例志愿者,將依普沙坦(200mg或300mg bid)和華法林合用,對(duì)其抗凝作用沒有影響[13];12例服用優(yōu)降糖(格列本脲3.25~10mg/d)的2型糖尿病患者,Epro也不影響其降血糖作用。此外,Epro 200mg bid 用 4天對(duì)一次口服0.6mg地高辛的藥物動(dòng)力學(xué)也沒有影響[14]。
5 制劑與用法
本品為膠囊劑:400mg,其治療高血壓推薦劑量為每日400~800mg,可頓服或分2次服,初始劑量一般為每日400mg,一般在2周內(nèi)出現(xiàn)最大降壓效應(yīng),所以增加劑量應(yīng)在2周后進(jìn)行。
6 不良反應(yīng)
臨床試驗(yàn)顯示依普沙坦不良反應(yīng)與安慰劑無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。常見的不良反應(yīng)為頭痛(3.8%)、眩暈(2.4%)、肌肉痛(1.9%)、咳嗽(1.8%)和疲乏(1.4%),極少見有使用Epro的患者中出現(xiàn)面部水腫的報(bào)道。其咳嗽的發(fā)生率比依那普利組少3.85倍。
7 注意事項(xiàng)
雖然富含脂質(zhì)的食物延緩依普沙坦的吸收,但本品無須空腹服用。老年患者使用安全,劑量可與青年患者相同。有認(rèn)為各級(jí)腎功能不全患者可按照規(guī)定劑量使用,也有認(rèn)為嚴(yán)重腎功能損害病人(內(nèi)生肌酐清除率<30ml/min)及嚴(yán)重肝病患者應(yīng)劑量減半。對(duì)于雙腎動(dòng)脈狹窄的病人,可增加其血尿素和血清肌酐含量故禁用。Epro通過藥物介導(dǎo)而對(duì)腎素血管緊張素系統(tǒng)的作用引起胎兒及新生兒損害和死亡,故妊娠、哺乳期婦女以及兒童勿用本品。
8 討論
依普沙坦是AngII受體阻斷劑,對(duì)AT1受體具有選擇性抑制作用,AT1受體被阻滯后,AngⅡ收縮血管與刺激腎上腺釋放醛固酮的作用受到抑制,導(dǎo)致血壓降低,有與ACE抑制藥相似的抗高血壓作用,又能通過減輕心臟的后負(fù)荷,治療充血性心力衰竭。其阻滯AngⅡ的促心血管細(xì)胞增殖肥大作用,能防止心血管的重構(gòu),有利于提高抗高血壓與心力衰竭的治療效果;AT1受體被阻滯后,反饋性地增加血漿腎素2~3倍,導(dǎo)致血漿AngⅡ濃度增高,但由于AT1受體已被阻滯,這些反饋?zhàn)饔秒y以表現(xiàn),但是血漿中升高的AngⅡ通過激活A(yù)T2受體進(jìn)而激活緩激肽-NO途徑,產(chǎn)生舒張血管、降低血壓、抑制心血管重構(gòu)等作用,有益于高血壓與心力衰竭的治療。其抗高血壓作用強(qiáng),不良反應(yīng)少,已經(jīng)在幾個(gè)國家用于高血壓的治療。
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