|
分析中藥注射劑過敏原因
【摘要】 中藥注射劑導(dǎo)致過敏反應(yīng)是中藥常見的不良反應(yīng)之一。本文綜述了發(fā)生過敏反應(yīng)的中藥種類、過敏反應(yīng)發(fā)生的原因、中藥注射劑過敏的防治對策。目的在于為在中藥注射劑的研發(fā)過程中減少其過敏因素提供新的思路和方法。
【關(guān)鍵詞】 中藥注射劑;過敏反應(yīng);過敏原
隨著中藥新劑型研究的發(fā)展,中藥注射劑( traditional Chinese medicine injection,TCMI) 的品種增多,為臨床治療各種疾病提供了更多的選擇。隨其臨床應(yīng)用的日益廣泛,有關(guān)TCMI不良反應(yīng)(ADR)及致死亡病例報(bào)道日益增多,過敏反應(yīng)均為常見的不良反應(yīng)之一[1]。過敏反應(yīng)即變態(tài)反應(yīng),是外源性抗原物質(zhì)與體內(nèi)抗體間所發(fā)生的一種非正常的免疫反應(yīng)。中草藥中可以誘發(fā)過敏反應(yīng)的物質(zhì)很多,如蛋白質(zhì)、多肽、多糖等大分子物質(zhì)具有完全的抗原性;另一些分子較小的化合物可作為半抗原與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合成全抗原,從而引起過敏反應(yīng),這些半抗原在中草藥中廣泛存在,如茶堿、丹參酮等。具有生化活性基因的化學(xué)成分都有可能成為半抗原。
1 導(dǎo)致過敏反應(yīng)的中藥種類
目前涉及到過敏反應(yīng)的中藥種類很多,大致分3類:單味中藥及制劑、中成藥及復(fù)方制劑、有效成分制劑。目前有文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)了從1994—2002年國內(nèi)主要醫(yī)藥期刊報(bào)道的中藥注射劑中發(fā)生不良反應(yīng)的共193篇,共355例。根據(jù)統(tǒng)計(jì)發(fā)生頻率較高的前5位藥品依次為:雙黃連粉針、清開靈注射液、穿琥寧注射液、參麥注射液、魚腥草注射液[2]。另有文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)了僅河南省2004—2005 年的中藥注射劑不良反應(yīng)3414 例,前五位為雙黃連注射液、清開靈注射液、魚腥草注射液、復(fù)方丹參注射液、脈絡(luò)寧注射液[3]。
2 過敏反應(yīng)發(fā)生的原因
2.1 藥材方面
2.1.1 藥材來源 藥材來源是造成中藥過敏反應(yīng)發(fā)生的原因之一。由于藥材產(chǎn)地不同,受土質(zhì)、氣候、采收季節(jié)等種植條件的影響,其中所含成分可能有較大差異,不同基源的同一藥材差別就更大。藥材質(zhì)量的不穩(wěn)定性,往往造成中藥注射劑批次間質(zhì)量的差異,進(jìn)而導(dǎo)致其過敏反應(yīng)也不盡相同。
2.1.2 藥品本身成分復(fù)雜 有些藥品成分分子量較大,某些含動植物蛋白質(zhì)、生物大分子物質(zhì),易作為半抗原-抗原引起過敏反應(yīng),如清開靈注射液所含的水牛角成分;而且,這些成分中有些還是重要的熱原物質(zhì)。有些注射劑因可能引入異性蛋白質(zhì),而具有抗原性,容易產(chǎn)生過敏反應(yīng)[4],如含有蝮蛇、水牛角、山羊角、羚羊角、鹿茸、熊膽、水蛭等動物藥材的注射劑。TCMI中普遍含有綠原酸成分,而綠原酸是一種廣泛分布于植物界的次代謝產(chǎn)物,有抗菌和抗病毒等活性,其在金銀花、忍冬藤、茵陳、魚腥草、梔子等清熱解毒類中藥中含量較高,通常將其作為有效成分的定性或定量指標(biāo)。已有研究證明,綠原酸具有較強(qiáng)的致敏性,其與人類血清蛋白的結(jié)合物有高度致敏性。而雙黃連、茵梔等主要成分有綠原酸,清開靈同時(shí)含綠原酸和動物蛋白。上述藥物有較高的致死報(bào)道率,除使用性因素外,也可能與其綠原酸的含量有關(guān)。在非清熱解毒類注射劑中,雖然綠原酸可能不是活性成分,但在制備工藝中有可能未將其除去如:脈絡(luò)寧、刺五加中含有少量的綠原酸,使其成為過敏的原因之一[5]。
2.2 生產(chǎn)工藝 中藥注射劑成分較為復(fù)雜,相同品種由于不同廠家制備工藝的差異,致使制劑中鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、樹脂等雜質(zhì)含量不同,易引起局部疼痛、過敏、紅腫、硬結(jié)等過敏反應(yīng)的發(fā)生。在生產(chǎn)過程中為了提高有效成分的溶解度、穩(wěn)定性而加入助溶劑、穩(wěn)定劑等添加劑, 也是發(fā)生藥品過敏反應(yīng)原因之一[6]。藥物本身的氧化、還原、分解、聚合等所形成的雜質(zhì)均能成為過敏原物質(zhì)而致機(jī)體過敏。中藥及其制劑中的鞣質(zhì)也是致敏的主要原因,所以中藥注射劑中要求除去鞣質(zhì)。
2.3 臨床應(yīng)用方面
2.3.1 微粒疊加 導(dǎo)致微粒增加因素有:注射劑本身微粒較多或藥物未完全溶解及液體配制后放置時(shí)間過長;配制后由于溶劑pH值等影響,使某些藥物的成分析出;藥物間發(fā)生物理或化學(xué)變化生成了沉淀;配藥或輸液過程中的污染[7]。據(jù)報(bào)道:有人對10種中藥注射液加入到常用輸液中、后進(jìn)行微粒檢查,結(jié)果表明,不溶性微粒顯著增加,超過藥典規(guī)定的限度,分析其原因可能與pH變化影響,溶媒改變使有效成分或雜質(zhì)析出有關(guān)。中藥注射液與輸液或其他中西藥注射液混合后發(fā)生配伍禁忌常呈現(xiàn)渾濁、沉淀、變色或產(chǎn)生氣泡等現(xiàn)象。主要原因也是因?yàn)榛旌虾髉H值發(fā)生改變[8]。
2.3.2 個(gè)體差異 中藥注射劑不良反應(yīng)以過敏反應(yīng)居多。一般認(rèn)為,藥品過敏多見于過敏體質(zhì)者,在全部ADR 中約占1/4[9]。
3 中藥注射劑過敏的防治對策
3.1 生產(chǎn)工藝改進(jìn) 明確中藥注射劑中的有效成分,并應(yīng)用新技術(shù)對其有效成分進(jìn)行提取、精制、分離,減少無效成分和雜質(zhì),以提高中藥注射劑的安全性。對于增溶劑等輔料的使用應(yīng)慎重,并應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的研究以減少由于該類物質(zhì)的加入而引發(fā)過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。明確引發(fā)過敏反應(yīng)的物質(zhì),將其在工藝生產(chǎn)過程中除去,并依成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對其作限量檢查,避免成品因此類物質(zhì)引發(fā)過敏反應(yīng)。
3.2 動物實(shí)驗(yàn)檢測中藥、天然藥物免疫毒性 通常局部給藥發(fā)揮全身作用的藥物(如注射劑和透皮吸收劑等)需考察Ⅰ型過敏反應(yīng),如注射劑需進(jìn)行全身主動過敏試驗(yàn)和皮膚被動過敏試驗(yàn),透皮吸收劑需進(jìn)行皮膚主動過敏試驗(yàn)等。Ⅱ和Ⅲ型過敏反應(yīng)可在進(jìn)行長期毒性試驗(yàn)中選擇相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行觀察,如觀察動物的體征、一般表現(xiàn)及免疫系統(tǒng)損傷的評價(jià)指標(biāo)等。 經(jīng)皮給藥制劑(包括經(jīng)皮給藥發(fā)揮全身作用或局部作用的藥物)應(yīng)進(jìn)行Ⅳ型過敏反應(yīng)試驗(yàn)。
具體試驗(yàn)方法的選擇應(yīng)根據(jù)給藥途徑、過敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制、影響因素和臨床意義等為基礎(chǔ)進(jìn)行選擇,如皮膚主動過敏試驗(yàn)、全身主動過敏試驗(yàn)、皮膚被動過敏試驗(yàn)、小鼠耳廓腫脹試驗(yàn)(MEST)、嚙齒類局部淋巴結(jié)實(shí)驗(yàn)(LLNA)、Buehler分析法、豚鼠最大值法(GPMT)等[10~13]。
四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動物研究所藥品非臨床安全性研究室就是通過Beagle 犬的過敏反應(yīng)區(qū)別藥物的藥理作用和過敏反應(yīng)。通過這個(gè)實(shí)驗(yàn)可以證實(shí)很多中藥本身含有過敏物質(zhì),并發(fā)現(xiàn)是何種成分致敏,去掉了這個(gè)成分是否影響藥效[14]。
3.3 生物信息學(xué)的應(yīng)用 運(yùn)用生物信息學(xué)在中藥過敏原研究中的查找可能存在的變應(yīng)原。包括變應(yīng)原的結(jié)構(gòu)分析,蛋白質(zhì)致敏性的評估,變應(yīng)原之間交叉反應(yīng)的預(yù)測,確定中藥中可能存在的過敏原。生物信息學(xué)是以計(jì)算機(jī)為主要工具,從核酸和蛋白質(zhì)序列出發(fā),分析序列中表達(dá)結(jié)構(gòu)和功能的生物信息。它能夠?qū)θ找嬖鲩L的變應(yīng)原的序列和結(jié)構(gòu)等相關(guān)信息進(jìn)行收集、儲存、提取、加工、分析和研究,同時(shí)建立理論模型,指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)研究。
4結(jié)語
中藥注射劑不良反應(yīng)引起了人們普遍的關(guān)注,提示在開發(fā)和使用此類制劑時(shí)要高度重視其安全性問題。通過研制現(xiàn)代化的提取工藝、高科技的控制手段來保證中藥注射劑的安全性, 這同時(shí)為研究者及生產(chǎn)者帶來了新的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。
【參考文獻(xiàn)】
1 杜國安, 付志榮, 陳世明.中藥注射劑不良反應(yīng)的原因及預(yù)防對策.時(shí)珍國醫(yī)國藥,2005,16(9):298-299.
2 李麗,劉日升. 355例中藥注射劑不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析.中國藥業(yè), 2004,13(3):61-62.
3 張惠霞, 陳建玉.3414 例中藥注射劑不良反應(yīng)分析.藥物警戒,2006,3(4):21-23.
4 張健民, 將三員, 余南發(fā). 5 種常用清熱解毒類中藥注射不良反應(yīng)的文獻(xiàn)綜述.中南藥學(xué), 2003,10(1):253- 254.
5 賴宇紅,陳浩桉,高錦明. 綠原酸及其類似物與生物活性.中草藥,2001, (2):173-176.
6 劉靜,黃祥,王玉榮.542 例中藥注射劑不良反應(yīng)分析.中國醫(yī)院用藥評價(jià)與分析, 2005,5(5): 307- 309.
7 楊文昌,李素民,樊德厚,等. 注射藥物配伍實(shí)驗(yàn)方法研究概況.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,1998,18(5):225-225.
8 趙永新,徐乃煥,吳碧桃. 常用中藥注射劑與其他針劑的配伍.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志, 2001,2 (9):550-551.
9 周超凡.中藥注射劑不良反應(yīng)的警示.中國藥物警戒, 2005, 2(2):68.
10 喬賜彬,李云波.免疫毒理學(xué)常用方法及其評價(jià). 國外醫(yī)學(xué)·衛(wèi)生學(xué)分冊,1987,6:329.
11 張建英,祁丕東,楊平. 中藥注射劑致過敏反應(yīng)初探. 臨床藥學(xué),2002, 11(2):64.
12 賴宇紅,陳浩桉,楊衛(wèi)榮. 中藥注射劑變態(tài)反應(yīng)研究亟待加強(qiáng).中藥新藥與臨床藥理,2002, 13(5): 324-326.
13 陳琳,賈戰(zhàn)生,林永信,等. 血清IgE水平檢測及變應(yīng)原皮試診斷I型變態(tài)反應(yīng)的意義. 第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào), 2001, 22(4): 344-346.
14 王紅星.用Beagle犬觀察中藥注射劑過敏反應(yīng)體會.中藥藥理與臨床,2002, 18(2): 8.
|