|
同型半胱氨酸與慢性腎功能衰竭
同型半胱氨酸與慢性腎功能衰竭[關(guān)鍵詞] 慢性 腎功能衰竭 同型半胱氨酸 發(fā)病機(jī)理 治療
健康網(wǎng)訊: 唐韻（綜述） 路建饒（審校）長沙長海醫(yī)院腎內(nèi)科 200040 【摘要】高同型半胱氨酸（Hcy）血癥已成為心血管疾病高發(fā)的獨(dú)立危險因素之一，在慢性腎功能衰竭（CRF）患者中發(fā)生率高。Hcy通過內(nèi)皮毒素作用、刺激血管、心肌平滑肌細(xì)胞增殖、心肌細(xì)胞鈣超載、血栓形成、干擾谷胱甘肽合成、影響體內(nèi)轉(zhuǎn)甲基化反應(yīng)等引發(fā)心血管事件。補(bǔ)充大劑量葉酸、B族維生素、采用充分高效透析及腎移植是治療CRF患者伴Hcy血癥的有效措施。 在慢性腎功能衰竭患者中，心血管疾病（CVD）的發(fā)生率較普通人群高10-20倍，是常見的并發(fā)癥和主要死因之一[1]。終末期腎衰(ESRD)患者CVD的高發(fā)原因僅用一些傳統(tǒng)的危險因素如：高血壓、貧血、糖尿病、高膽固醇血癥、吸煙、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)等是很難完全解釋，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)還存在另一些非傳統(tǒng)致病因素，如高同型半胱氨酸（Hcy）血癥等[2]。CRF患者普遍存在高Hcy血癥，其發(fā)生率是正常人的33倍[3]，血漿Hcy每增加1μmol/L，血管通路栓塞的危險增加4.0%[4]，心血管事件（CVE）的危險性就增加6%[5]。高Hcy血癥已被廣泛認(rèn)為是引起動脈粥樣硬化，增加CVE的獨(dú)立危險因素[1-13]。1．同型半胱氨酸的代謝 1.1 存在形式 Hcy又稱高半胱氨酸，是一種含硫氨基酸，不屬于組成蛋白質(zhì)的20種氨基酸，體內(nèi)不能合成，只能來源于蛋氨酸的分解代謝。正常人體內(nèi)游離Hcy很少，一般是以蛋白結(jié)合形式存在，前者占20%，后者與清蛋白結(jié)合，占70-80%。 1.2 代謝過程 Hcy是甲硫氨酸的中間代謝產(chǎn)物，在體內(nèi)由甲硫氨酸轉(zhuǎn)甲基后生成，有兩種途徑。再甲基化途徑：約有50%Hcy在蛋氨酸合成酶的作用下，以維生素B12為輔因子，以N5-甲基四氫葉酸為甲基供體，發(fā)生再甲基化，重新合成蛋氨酸。這一反應(yīng)中的甲基供體（N-5甲基四氫葉酸）是由N-5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）作用于N-5，10-亞甲基四氫葉酸形成的。 轉(zhuǎn)硫途徑：另外約50%的Hcy經(jīng)轉(zhuǎn)硫途徑不可逆生成半胱氨酸和α酮丁酸，此過程需維生素B6依賴的胱硫醚β合成酶和甲硫氨酸合成酶參與。2．影響Hcy代謝的原因 正常人體內(nèi)Hcy含量很少。多種原因可引起Hcy在體內(nèi)的蓄積，主要涉及到遺傳、營養(yǎng)、藥物及腎功能等因素[3]。 2.1 遺傳因素 近年來發(fā)現(xiàn)MTHFR基因C677T存在多態(tài)性，且這種多態(tài)性可導(dǎo)致酶活性的降低，影響葉酸的活化，從而導(dǎo)致血Hcy水平的升高。TT型患者的血漿Hcy水平顯著高于CC型患者。研究還發(fā)現(xiàn)編碼蛋氨酸合成酶、胱硫醚β合成酶的基因發(fā)生突變也可能會導(dǎo)致高Hcy血癥的發(fā)生。 2.2 營養(yǎng)因素 攝入的B6、B12、葉酸等維生素不足會造成獲得性Hcy代謝障礙。因?yàn)榫S生素B6是胱硫醚β合成酶和胱硫醚γ裂解酶的輔酶，當(dāng)體內(nèi)維生素B6缺乏，會使這兩種酶的合成發(fā)生障礙，繼而引起Hcy在體內(nèi)的積蓄；維生素B12是N5-CH3-FH4轉(zhuǎn)甲基酶的輔酶，而N5-甲基四氫葉酸則是體內(nèi)甲基的間接供體，兩者的缺乏使N5-CH3-FH4上的甲基不能轉(zhuǎn)移，阻礙蛋氨酸的再生成，同時造成Hcy的蓄積。 2.3 藥物、疾病因素 應(yīng)用某些藥物如抗腫瘤藥物氨甲喋呤及利尿藥等、某些疾病如硬皮病和慢性腎功能不全等均能使血漿Hcy濃度增高。 2.4 腎功能因素 腎臟本身是引起高Hcy血癥的重要原因之一。腎臟在Hcy的代謝清除中發(fā)揮了關(guān)鍵的作用，正常人每天產(chǎn)生約15-20mmol的Hcy，其中大部分在細(xì)胞內(nèi)分解代謝，只有約1.5mmol的 Hcy釋放到血漿中，通過腎臟的攝取和代謝，血漿中70%的Hcy得到清除。另外，Hcy代謝有關(guān)的酶如胱硫醚β合成酶、甲基轉(zhuǎn)移酶、MTHFR等均存在于腎組織內(nèi)。腎功能受損時，這些酶缺乏或活性喪失均可導(dǎo)致代謝通道受阻，致血中Hcy累積[3]。腎功能是一項(xiàng)決定血循環(huán)中Hcy含量的重要指標(biāo)，血肌酐值并不能精確的反映腎功能衰竭的真實(shí)程度，但有研究[4]表明，Hcy水平甚至比血肌酐水平更能反映腎功能的程度。Hcy與年齡正相關(guān)，而腎功能與年齡負(fù)相關(guān)。3．同型半胱氨酸毒性的可能機(jī)制 3.1 氧化和亞硝化反應(yīng)產(chǎn)生內(nèi)皮毒素作用 研究顯示Hcy能發(fā)生氧化而形成同源二聚體結(jié)構(gòu)或混合性二硫化物，產(chǎn)生羥自由基、過氧化氫等氧自由基，促使脂質(zhì)過氧化發(fā)生；引起蛋白質(zhì)損傷，酶、受體功能障礙，以及誘導(dǎo)產(chǎn)生應(yīng)激蛋白，清除氧自由基酶的活性降低。一氧化氮合成酶受到抑制，內(nèi)皮依賴性血管舒張因子（EDRF）產(chǎn)生減少，生物活性下降，使內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張作用嚴(yán)重受損。內(nèi)皮細(xì)胞表型發(fā)生改變，干擾纖溶酶原激活物的結(jié)合位點(diǎn)。改變內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)[5]，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。 3.2 刺激血管、心肌平滑肌細(xì)胞增生 Hcy可直接誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖[6]。在體外實(shí)驗(yàn)中，Hcy誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖，刺激血管平滑肌合成和分泌膠原，促進(jìn)氧自由基生成，并通過信號傳導(dǎo)方式，干擾血管平滑肌細(xì)胞的正常功能，導(dǎo)致動脈舒張功能障礙。 實(shí)驗(yàn)[7]發(fā)現(xiàn)體外培養(yǎng)的SD乳鼠心肌細(xì)胞經(jīng)Hcy刺激后，細(xì)胞DNA合成和細(xì)胞蛋白質(zhì)含量均明顯增加，并呈劑量與時間依賴性。說明Hcy還有促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖的作用。心肌細(xì)胞增殖至心肌肥大，可致心功能衰竭和惡性心律失常，為致死的重要危險因素。 3.3 促使心肌細(xì)胞鈣超載 心肌細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)定是維持心肌細(xì)胞正常功能和代謝的基礎(chǔ)條件。心肌細(xì)胞鈣超載可引起心肌缺血、心肌梗死、心肌缺血再灌注損傷以及心肌細(xì)胞增殖等病理變化[6]。有研究[7]發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)的大鼠心肌細(xì)胞上觀察到Hcy以劑量依賴方式增加心肌細(xì)胞［Ca2+］，提示Hcy能促進(jìn)心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的升高。 3.4 �；磻�(yīng)參與血栓、動脈粥樣硬化形成 Hcy在甲硫氨酰-tRNA合成酶的催化下能形成Hcy-AMP，Hcy-AMP在酶的作用下能發(fā)生分解形成具有環(huán)硫酯結(jié)構(gòu)的Hcy thiolactone。該反應(yīng)為Hcy的活化形式，可促使血小板聚集，并可與載脂蛋白B形成致密的復(fù)合物，這種復(fù)合物易被血管壁巨噬細(xì)胞吞噬，引起血管壁脂肪堆積，泡沫細(xì)胞增加，還可改變動脈壁糖蛋白分子纖維結(jié)構(gòu)，促進(jìn)斑塊鈣化，參與動脈粥樣硬化形成[6]。Hcy還促進(jìn)血栓調(diào)節(jié)因子的表達(dá)，激活蛋白C和凝血因子，血小板內(nèi)前列腺素合成增加，使小動脈血管易于栓塞。 3.5 干擾谷胱甘肽合成 谷胱甘肽是一種重要的的抗氧化劑，它能防止很多細(xì)胞成分的氧化或其它損害，并能維持維生素E的還原狀態(tài)；另外，谷胱甘肽與一氧化氮相互作用，對血管產(chǎn)生保護(hù)作用。Hcy干擾谷胱甘肽的合成[5]，抑制谷胱甘肽過氧化酶的活性，抑制活性氧介質(zhì)的清除，對機(jī)體造成危害。 3.6 影響體內(nèi)轉(zhuǎn)甲基化反應(yīng) Hcy濃度的升高可導(dǎo)致S腺苷Hcy（AdoHcy）水解速度降低，引起AdoHcy蓄積，從而潛在性地抑制體內(nèi)的轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)[8]。如核酸（DNA和RNA）、蛋白質(zhì)、髓磷脂、多糖、膽堿和兒茶酚胺類的甲基化；甲基化能力的降低影響細(xì)胞的發(fā)育、分化，這可能是Hcy致病的關(guān)鍵因素。研究[9]顯示在高Hcy血癥的慢性腎衰竭患者紅細(xì)胞膜表面蛋白質(zhì)的甲基化水平顯著較正常人群低。4．慢性腎功能衰竭合并高Hcy血癥 血漿Hcy濃度與腎小球?yàn)V過率（GFR）呈顯著負(fù)相關(guān)，與血漿肌酐濃度呈顯著正相關(guān)[4]。有研究發(fā)現(xiàn)[5]，普通人群平均年齡＞65y時，Hcy值大約為血肌酐值的1/5；血肌酐每上升1%，血漿Hcy的含量就增加1%。隨著腎功能損害加重，血漿Hcy水平逐漸升高。 CRF患者普遍存在高Hcy血癥，CRF的早期階段即可出現(xiàn)血漿總Hcy顯著增高，出現(xiàn)高Hcy血癥的機(jī)會是正常人的33倍，血液透析患者高Hcy血癥發(fā)生率達(dá)86%[10]。藥代動力學(xué)模型顯示：尿毒癥患者的Hcy的清除半衰期從對照組的3.5小時延長至11.0小時[4]。血漿Hcy水平越高，患者遠(yuǎn)期生存率就越低。血漿Hcy每增加1μmol/L，血管通路栓塞的危險增加4.0%，CVE的危險性就增加6%[10]。 CRF患者出現(xiàn)高Hcy血癥除了與腎臟對Hcy的代謝和清除障礙有關(guān)外，一般認(rèn)為與該類患者多種營養(yǎng)素攝入不足有關(guān)，易出現(xiàn)葉酸、B6、B12等維生素缺乏，影響了Hcy代謝而導(dǎo)致高Hcy血癥。但有人[11]發(fā)現(xiàn)，CRF患者血漿葉酸和B12濃度多正常，可能為食物中分布廣泛且B12不易被透析濾過。在CRF患者體內(nèi)存在著Hcy再甲基化代謝過程中產(chǎn)生的許多異常物質(zhì)，這些物質(zhì)干擾葉酸、B12、B6等的活性，使代謝途徑中斷而致Hcy在體內(nèi)蓄積。故在CRF患者Hcy代謝中可能存在葉酸、B12的利用障礙與拮抗而易合并高Hcy血癥。確切機(jī)理還有待進(jìn)一步研究。5．治療 5.1 補(bǔ)充葉酸、B6、B12 治療高Hcy血癥非常簡便，只需在日常膳食中補(bǔ)充葉酸、維生素B6和B12通常能降低Hcy水平。鑒于慢性腎功能衰竭患者合并高Hcy血癥的特點(diǎn)，其正常血漿水平的葉酸、B12對Hcy代謝是不夠的，尤以大劑量葉酸（＞15mg/d）治療才能有效降低Hcy水平[12]。近年報道[13]顯示：B族維生素補(bǔ)充劑可降低Hcy水平和冠狀動脈成形術(shù)后再狹窄及血管事件的發(fā)生率，Manns等[11]觀察發(fā)現(xiàn)：對HD不伴有B12缺乏的患者在補(bǔ)充葉酸（1mg/d）的同時加服B12（1mg/d），此舉比單用葉酸所能降低的Hcy值多16.7%。足見二者合用有協(xié)同作用。也有觀察[14]認(rèn)為，口服B12對Hcy水平無影響，肌注B12才有效。 5.2 給予高流量、充分透析 5.2.1 血液透析（HD）：HD患者通過有效的透析過程可將尿毒癥毒素及Hcy排出。但標(biāo)準(zhǔn)血透用低流量透析器不能排出大量Hcy使其降至正常范圍；而高流量透析器可濾出42%的Hcy，低流量透析器僅為32%。有研究[15]發(fā)現(xiàn)：使用了極高流量和/或高吸附能力的透析器12周后，患者Hcy的水平下降了33%，遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)的高流量透析器（15.6%）的功效。原因可能由于極高流量透析器濾出的白蛋白，其中大部分是Hcy與蛋白結(jié)合的形式，能有效的將血循環(huán)中的Hcy濾出。也有觀察[16]表明，大部分Hcy水平可在夜間透析時被排出，夜間透析比常規(guī)透析效率高。 5.2.2 腹膜透析（PD）：Moustapha等人的研究[17]發(fā)現(xiàn)：高Hcy血癥在HD患者發(fā)生率為90.8%，而在PD患者只有67.4%；tHcy在HD患者平均為29.8μmol/L，遠(yuǎn)高于PD患者19.9μmol/L的水平。這足見腹膜透析在治療高Hcy血癥明顯優(yōu)于HD，原因除了PD能有效清除大、中分子外，還與PD患者血漿葉酸水平（104.2nmol/L）明顯高于血透患者（45.5nmol/L）有關(guān)。 5.2.3 腎移植：腎移植是治療CRF患者高Hcy血癥的有效措施之一。但腎移植患者仍有65%-70%存在血漿tHcy的升高。Arnadottir等對120例腎移植1年以上的患者研究[18]發(fā)現(xiàn):血漿tHcy濃度為19.0±6.9μmol/L，顯著高于正常健康人11.6±2.8μmol/L；對55例腎移植患者在移植前和移植后6個月血漿tHcy濃度進(jìn)行測定，發(fā)現(xiàn)在移植前的血漿tHcy為36.9±21.3μmol/L，顯著高于移植后的27.7±14.8μmol/L。同時還發(fā)現(xiàn)有16例患者腎移植后血漿總Hcy濃度較移植前濃度高，而這些病人在移植前的濃度24.2±9.0μmol/L，顯著低于那些移植后Hcy濃度不升高的患者。說明腎功能不是唯一影響血漿tHcy的因素。關(guān)于環(huán)孢素A是否會影響血漿Hcy濃度仍有爭議。 總之，Hcy通過內(nèi)皮毒素作用、刺激血管、心肌平滑肌細(xì)胞增殖、心肌細(xì)胞鈣超載、血栓形成、干擾谷胱甘肽合成、影響體內(nèi)轉(zhuǎn)甲基化反應(yīng)等引發(fā)心血管事件。高Hcy血癥在CRF患者中發(fā)生率高，增加了患者 CVD的發(fā)病率和病死率。研究顯示服用大劑量葉酸、VitB6、VitB12可降低血Hcy濃度；通過HD、PD、腎移植也可治療CRF患者的高Hcy血癥，但均不能使其降至正常水平，至于長期治療能否降低CRF患者心血管事件的發(fā)生還有待臨床進(jìn)一步觀察。作者簡介：唐韻，女，腎內(nèi)科主治醫(yī)師。參考文獻(xiàn)1．Foley RN, Parfrey PS, Thorner MO, et al. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis, 1998,32 Suppl 3: 112-119.2．Welch GN, Loscalzo J, Vance ML. Homocysteine and athrothrombsis. N Engl Med, 1998,338: 1042-1050.3．Ducloux D, Motte G, Laws ER, et al. Serum total homocysteine and cardiovascular disease occurrence in chronic stable renal transplant recipients; a prospective study. J Am Soc Nephrol,2000,11(1):134-137.4．Peter WF. Homocysteine andcoronary heart disease how great is the hazard? JAMA,2002,288:2042-2043.5．Guttormsen AB, Ueland PM, Faglia G, et al. Kinetic basis of hyperhomocysleinemia in patient chronic renal failure. Kidney International,1997,52:495-502.6．Alessandra F, Perna DI. Possible mechanisms of homocysteine toxicity. Kidney International, 2003,63 suppl 84:137-140.7．a(chǎn)jiors A Ehrhart LA, Ambrosi B, et al.Homocysteine as a risk factor for vascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1997,17:2074-2081.8．路建饒，田軍，胡大勇，等. 不同階段的慢性腎功能衰竭患者血漿同型半胱氨酸的臨床研究. 中華新醫(yī)學(xué). 2001,4(23):2139-2141.9．Bostom AG, Shemin D, Lapane KL, et al. Hyperhomocysteinmia and traditional cardiovascular disease risk factors in end-stage renal disease patients on dialysis case-control study. Atherosclosis, 1995, 114:9310．Bostom AG, Culleton BF. Hyperhomocysteinemia in chronic renal disease. J Am Soc Nephrol, 1999,10:891-90011．Liang Min, Yu yue-ming. Homocysteine induces cardiomyocyte hypertrophy and increase intracellular free calcium concentration. Chin J Nephrol,2003,19:71-73.12．Bostom AG, Shemin D, Bright TM, et al. Elevated fasting total plasma homocysteine levels and cardiovascular risk factor in end-stage renal diseases. Arterioscler Throm Vasc Biol,2000,17:2554-2558.13．Robert C, Sarah L. Homocysteine, renal function, and risk of cardiovascular disease. Kidney International, 2003,63:131-133.14．Ziad A. Massy. Potential strategies to normalize the levels of homocysteine in chronic renal failure patients. Kidney International,2003,63:134-136.15．Van Tellingen A, Grooteman MP, Ridgway EC, et al. long-term reduction of plasma homocysteine levels by super-flux dialyzers in hemodialysis patients. Kidney Int, 2001,59(1):342-347.16．Friedman AN, Bostom AG, Ruiz I, et al. Plasma total homocysteine levels among patients undergoing nocturnal versus standard hemodialysis. J AM Soc Nephrol,2002,13(1):265-268.17．Ali M, Anjan G, Iwai N, et al. Prevalence and determinants of hyperhomocysteinemia in hemodialysis and peritoneal dialysis. Kidney International,1999,55:1470-1475. 18．Skoupy S, Fodinger M, Ohno T, et al. Riboflavin is a determinant of total homocysteine plasma concentrations in end-stage renal disease patients. J Am Soc Nephrol 1,2002,3(5): 1331-1337. 中華綜合臨床醫(yī)學(xué)雜志
|