中心體異常與惡性腫瘤發(fā)生相關(guān)性研究的回顧與展望

中心體異常與惡性腫瘤發(fā)生相關(guān)性研究的回顧與展望[關(guān)鍵詞] 中心體 中心粒 惡性腫瘤

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  官兵　 胡盛平 515031汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子生物學(xué)中心（ Δ 通訊作者）  　【摘要】 中心體是細(xì)胞中的一個(gè)較小的細(xì)胞器。作為主要的微管組織中心（MTOC），在間期細(xì)胞及有絲分裂期的細(xì)胞中起著重要的作用。當(dāng)中心體功能障礙時(shí)，可能引起染色體的分裂異常，并導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。本文簡(jiǎn)要介紹了中心體的結(jié)構(gòu)、功能，紡錘體裝配檢測(cè)點(diǎn)的調(diào)節(jié)機(jī)制，中心體復(fù)制及觸發(fā)，中心體復(fù)制與細(xì)胞周期的關(guān)系，中心體蛋白，中心體異常以及可能的原因，并對(duì)其未來(lái)的研究和在臨床上的應(yīng)用進(jìn)行了展望。      　　一個(gè)世紀(jì)以來(lái)，中心體這一微小的細(xì)胞器對(duì)生物學(xué)家來(lái)說(shuō)一直是一個(gè)迷。中心體雖然很小且不引人注目，但是它卻在細(xì)胞中起著重要的作用。其中一個(gè)重要的功能是構(gòu)成有絲分裂紡錘體。紡錘體微管和動(dòng)力微管在細(xì)胞分裂時(shí)牽引染色體到細(xì)胞兩極，使每一子代細(xì)胞都具有完整的染色體。如果沒(méi)有中心體，細(xì)胞將不可能進(jìn)行正常分裂。越來(lái)越多的研究結(jié)果表明，當(dāng)中心體功能障礙時(shí)，有可能引起癌癥，至少部分癌癥是因?yàn)橹行捏w功能障礙導(dǎo)致染色體異常而引起�，F(xiàn)將這方面的研究與展望綜述如下�！　�1 中心體概述    　1.1 中心體的基本結(jié)構(gòu)、功能 在超微結(jié)構(gòu)水平，典型的真核細(xì)胞中心體由一對(duì)中心粒組成。中心粒周?chē)鸀樵茽铍娮又旅芪�，稱(chēng)為中心粒周?chē)�物質(zhì)（Pericentrioles Material，PCM），中心粒周?chē)�物質(zhì)圍繞2個(gè)中心粒 ［1］  。中心粒由9組三聯(lián)體微管組成，形成一桶狀結(jié)構(gòu)。中心粒的直徑為0.16～0.23μm，長(zhǎng)度變動(dòng)于0.16～0.56μm之間，成對(duì)相互垂直排列。微管長(zhǎng)度約為0.4μm ［2］  ，由微管蛋白組成，包括α/β/γ/δ/ε微管蛋白、中心體蛋白centrin ［3］  和tektin絲狀體以及與它們相連的結(jié)構(gòu)蛋白 ［4］  。中心粒周?chē)�物質(zhì)組成纖維狀網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，這種纖維狀網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)被稱(chēng)為中心體矩陣 ［5］  ，中心體矩陣連接各種蛋白，包括聚集微管的γ微管蛋白復(fù)合物。中心粒周?chē)�物質(zhì)圍繞著中心粒組成中心體微管組織中心（Microtubule Organizing Center，MTOC）。中心粒不直接參與細(xì)胞質(zhì)微管的形成。　    在哺乳動(dòng)物細(xì)胞，中心體是主要的微管組織中心。中心體在間期細(xì)胞中調(diào)節(jié)微管的數(shù)量、穩(wěn)定性、極性和空間分布。在有絲分裂中，中心體建立兩極紡錘體，確保細(xì)胞分裂過(guò)程的對(duì)稱(chēng)性和雙極性，而這一功能對(duì)染色體的精確分離是必需的。在維持整個(gè)細(xì)胞的極性、為細(xì)胞器的定向運(yùn)輸提供建筑框、參與細(xì)胞的成型和運(yùn)動(dòng)上，中心體和微管都起著主要作用 ［6］  。    　1.2 中心體蛋白 中心體蛋白可分為三類(lèi):第一類(lèi)是中心體長(zhǎng)駐蛋白，如α/β/γ/δ/ε微管蛋白，中心體蛋白centrin，中心粒周?chē)�蛋白（pericentrin）等;第二類(lèi)是中心體乘客蛋白，既只在M期才定位中心體，如POPA，NuMa等;第三類(lèi)是是中心體調(diào)蛋白，如CDK2，CyclinB1，CyclinA，等。本文簡(jiǎn)要介紹幾種中心體蛋白。   　 中心體蛋白centrin是分子量為20kD的一個(gè)鈣結(jié)合蛋白家族，主要定位于中心體及其同源結(jié)構(gòu)中，目前已從多種生物克隆到其同源基因。一些研究發(fā)現(xiàn)，centrin蛋白在中心體的復(fù)制和分離中發(fā)揮重要作用，并與微管切除反應(yīng)有關(guān)。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，centrin的定位具有細(xì)胞周期依賴(lài)性的特點(diǎn)，推測(cè)centrin蛋白參與了有絲分裂過(guò)程 ［7］  。目前已鑒別出4種centrin蛋白（centrin1p，2p，3p，4p）。centrin2p和centrin3p普遍表達(dá)于哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，兩種蛋白位于中心粒的遠(yuǎn)端或原中心粒的芽苞上。研究表明在Hela細(xì)胞中，如果centrin2p的表達(dá)被干擾RNA滅活，中心粒的復(fù)制將被抑制并導(dǎo)致細(xì)胞周期連續(xù)性的缺損，這表明centrin蛋白在中心體復(fù)制中起關(guān)鍵性的作用。Centrin4p是新鑒別出的centrin蛋白，它擁有兩個(gè)剪接變異體，在中心粒上識(shí)別部位與centrin2p和centrin3p不同，其功能是裝配基體。但目前對(duì)centrin蛋白在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的詳細(xì)功能仍不十分清楚 ［8］  。中心粒周?chē)�蛋白（pericentrin）是中心粒周?chē)�物質(zhì)的組成成分，它參與組織中心體的結(jié)構(gòu)。  　  α和β微管蛋白組成的異二聚體是構(gòu)成微管的基本單位，若干異二聚體首尾相連形成原纖維，微管由13根原纖維排列而成，在細(xì)胞中微管裝配成三聯(lián)體后再形成中心粒。而γ微管蛋白則在近幾年才被發(fā)現(xiàn)。γ微管蛋白最初發(fā)現(xiàn)于一種真菌中，后來(lái)在其它真核生物中也檢測(cè)到這種蛋白的存在并研究了其相應(yīng)的基因�，F(xiàn)有資料表明，γ微管蛋白具有某些α和β微管蛋白的基本特點(diǎn)，例如它出現(xiàn)在所有的真核生物中，是一種非常保守的蛋白質(zhì)，而且可能也由多基因編碼，從而構(gòu)成自己的蛋白家族。許多研究結(jié)果表明，γ微管蛋白是微管組織中心的組成成分，連接微管和中心體。盡管它在細(xì)胞中含量很少，但對(duì)微管的裝配、微管的取向等起著很重要的調(diào)節(jié)作用。因而可以說(shuō)，γ微管蛋白直接參于一切與微管有關(guān)的細(xì)胞活動(dòng)，如細(xì)胞的分裂、細(xì)胞形態(tài)的維持、細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)等等，是細(xì)胞內(nèi)的一個(gè)重要的蛋白質(zhì)。  　  1.3 中心體復(fù)制和中心體復(fù)制的觸發(fā) 中心體為半保留復(fù)制。在每個(gè)細(xì)胞周期中，中心體復(fù)制一次。在有絲分裂末期，每個(gè)子代細(xì)胞繼承一個(gè)中心體，而在下次有絲分裂開(kāi)始之前，它又包含有2個(gè)中心體。在分裂間期，中心體精確的復(fù)制周期為有絲分裂做前期準(zhǔn)備，這一過(guò)程被稱(chēng)之為中心體復(fù)制。在高等動(dòng)物細(xì)胞中，中心體復(fù)制由4個(gè)階段組成:（1）中心粒分裂;（2）中心粒復(fù)制;（3）中心體分裂;（4）子代中心體分離 ［9］  。    中心粒分裂出現(xiàn)在G 1 晚期 ［10］  ，是中心體復(fù)制開(kāi)始的征兆。中心粒復(fù)制始于S早期，或者始于S期二個(gè)相互垂直的中心粒輕微分裂之時(shí)。原中心粒在S期和G 2 期延長(zhǎng)，在有絲分裂期生長(zhǎng)成熟。隨著中心體在G 2 期分裂，中心體復(fù)制完成，半保留復(fù)制的中心粒進(jìn)入子代中心體。子代中心體的分裂與Nek2的活性有關(guān)，Nek2是細(xì)胞循環(huán)調(diào)節(jié)激酶，有助于細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂 ［11］  。中心體分裂與G 2 期/分裂前期EF-hand蛋白（EF-hand protein centrin）磷酸化有關(guān) ［12］  。子代中心體通過(guò)主要由微管組成的馬達(dá)（microˉtubule-based motor protein）蛋白的活動(dòng)而分離 ［13］  。    　在G 1 -S期限制點(diǎn)，cyclin E-CDK2（細(xì)胞周期依賴(lài)激酶2，cyclin-dependent kinase2）被核酸磷酸酶磷酸化，為中心體復(fù)制簽發(fā)了通行證。CDK2復(fù)合物包括Rb腫瘤抑制基因，Rb腫瘤抑制基因編碼Rb蛋白，Rb蛋白磷酸化后，即失去抑制E2F的作用，E2F游離出來(lái)，這些轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入細(xì)胞核并激活S期中與中心體復(fù)制和DNA復(fù)制有關(guān)的基因。中心體復(fù)制由CaMKⅡ（鈣調(diào)蛋白依賴(lài)激酶Ⅱ，calmodulin-dependent kinase II）觸發(fā)，細(xì)胞內(nèi)自由鈣離子濃度增加使CaMKⅡ激活，CaMKⅡ激活觸發(fā)中心體復(fù)制的開(kāi)始。在S期中心體復(fù)制依靠cyclin A CDK2復(fù)合物。中心體周期與細(xì)胞周期的協(xié)調(diào)由Mps1p在多水平控制，而Mps1p由CDK2控制 ［14］  。   　 1.4 細(xì)胞周期和中心體復(fù)制的關(guān)系 G 0 期:G 0 期不支持中心體復(fù)制。只要細(xì)胞處于細(xì)胞周期的靜止期，中心體就不會(huì)復(fù)制 ［8］  。    　G 1 期:無(wú)論中心體復(fù)制是否始于G 1 期，當(dāng)細(xì)胞通過(guò)限制點(diǎn)后，細(xì)胞已經(jīng)開(kāi)始著手準(zhǔn)備分裂。大量研究結(jié)果表明，中心體復(fù)制始于G 1 晚期或S早期，盡管在此之前已經(jīng)觀察到原中心粒的形成 ［15］  。反之當(dāng)細(xì)胞周期在G 1 期被含羞草堿抑制后，雖然可以觀察到γ微管蛋白的免疫反應(yīng)點(diǎn)，但中心體并不會(huì)進(jìn)行復(fù)制。雖然原中心粒形成與S期的起始有一些相關(guān)性，但這并不是普遍現(xiàn)象。如L929細(xì)胞培養(yǎng)中，在DNA合成開(kāi)始前4h已經(jīng)形成原中心粒。總之，大量研究表明G 1 期是中心體復(fù)制的起始，如子代中心粒的裝配，復(fù)制中心體的分裂/分離。但是為什么一些細(xì)胞中心粒的復(fù)制始于G 1 期，而另一些細(xì)胞中心粒的復(fù)制始于S期，其原因仍不清楚，可能與CDK2-E激酶的活性升高有關(guān)。   　 S期:中心體復(fù)制周期完成于S期，包括母代—子代中心粒的分裂、復(fù)制和中心體的分裂/分離。在正常條件下，并不會(huì)因?yàn)橹行捏w復(fù)制而導(dǎo)致S期延長(zhǎng)。但是有文獻(xiàn)報(bào)道在受精卵和中國(guó)倉(cāng)鼠體細(xì)胞中中心體復(fù)制時(shí)S期延長(zhǎng)，其原因并不清楚。  　  G 2 期:在G 2 期子代中心體分裂和分離。在G 2 期中心體也不會(huì)連續(xù)復(fù)制。M期:中心體在M期不復(fù)制。   　 1.5 紡錘體裝配檢測(cè)點(diǎn)（spindle assembly checkpoint）的調(diào)控機(jī)制 紡錘體由星體微管，極間微管，動(dòng)粒微管縱向排列組成。有絲分裂前期，每對(duì)中心粒周?chē)�出現(xiàn)放射狀星體微管，由此構(gòu)成兩個(gè)星體，并排于核膜附近。中心粒之間形成極間微管。星體微管，極間微管通過(guò)向其遠(yuǎn)離中心粒的一端（A端）加入微管蛋白二聚體而不斷延長(zhǎng)，從而推動(dòng)中心粒移向細(xì)胞兩極。到前期末，隨著核膜的崩裂，由紡錘體一極發(fā)出的一些微管可進(jìn)入胞核，其A端附著于染色體的動(dòng)粒上即成為動(dòng)粒微管。    　紡錘體裝配檢測(cè)點(diǎn)的成分包括Mad1，Mad2，Mad3（miˉtotic arrest deficient），Bub1/BubR1and Bub3（budding uninhibitˉed by benzimidazole）。檢測(cè)點(diǎn)蛋白Mad2對(duì)附著敏感，而 Bub1/BubR1對(duì)張力敏感。在有絲分裂期，紡錘體裝配檢測(cè)點(diǎn)的功能在于確保染色體復(fù)制的忠實(shí)性。最新的研究表明，紡錘體裝配檢測(cè)點(diǎn)是通過(guò)微管的著絲粒附著點(diǎn)從相對(duì)的紡錘體兩極附著在染色體上并且對(duì)著絲粒施加張力這兩者的共同作用來(lái)調(diào)節(jié)染色體復(fù)制的忠實(shí)性。只有當(dāng)所有的微管著絲粒附著在染色體上，在赤道面成直線排列，并對(duì)配對(duì)的著絲粒施加適當(dāng)?shù)膹埩�時(shí)，細(xì)胞分裂后期才有可能被觸發(fā)。此時(shí)Mad2失活，BubR1停止與Cdc20-APC作用，而當(dāng)BubR1停止與Cdc20-APC作用后，Cdc20-APC被激活，激活的Cdc20-APC導(dǎo)致securin降解，降解后的securin引起separin釋放，游離separin觸發(fā)染色體的分離和細(xì)胞分裂后期開(kāi)始 ［16］  （這一部分是原文的信號(hào)通道，securin和separin兩詞無(wú)法翻譯）。  　  2 中心體異常導(dǎo)致癌癥的假說(shuō)和惡性腫瘤細(xì)胞中中心體結(jié)構(gòu)的異常   　 2.1 中心體異常導(dǎo)致癌癥的假說(shuō) 在癌細(xì)胞中，染色體組型的改變非常普遍，包括整個(gè)染色體的丟失和獲得、染色體倍性的改變，以及大量的染色體異常。如果細(xì)胞未能協(xié)調(diào)好中心體復(fù)制和DNA復(fù)制的關(guān)系，將不可避免地導(dǎo)致染色體倍性的改變，形成單極和多極紡錘體，而單極和多極紡錘體將驅(qū)使染色體異常分裂。一些遺傳性染色體不穩(wěn)定綜合征如Bloom綜合征、Fanconi貧血等疾病的患者就容易患腫瘤 ［17］  。在20世紀(jì)初期，Boveri就提出惡性腫瘤細(xì)胞極性的改變和染色體分裂異常（非整倍體）可能是由于中心體功能缺陷引起的。但是這個(gè)觀點(diǎn)一直未引起研究者的重視。Kenji和Fukasawa等通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)如果缺乏p53腫瘤抑制基因，細(xì)胞將具有多倍體中心體而不是正常的一個(gè)或二個(gè)。如今人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到中心體復(fù)制功能障礙可能是引起染色體分裂異常的重要原因并且最終導(dǎo)致癌癥的形成。現(xiàn)在已經(jīng)有越來(lái)越多的研究結(jié)果證實(shí)了這一觀點(diǎn)。  　  2.2 惡性腫瘤細(xì)胞中中心體結(jié)構(gòu)的異常 Lingle首先在乳腺癌中發(fā)現(xiàn)了中心體的異常結(jié)構(gòu)、中心體蛋白的異常磷酸化和中心體微管組織能力的改變。Lingle對(duì)此又進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，在31例人乳腺癌中，與正常乳腺組織相比，24例有中心體的明顯改變，其中11例有兩個(gè)以上的中心粒。在Lingle的研究中，將正常乳腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞與乳腺腺癌細(xì)胞的中心體進(jìn)行了對(duì)比并得出以下結(jié)論:與正常細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞中心體結(jié)構(gòu)有很顯著的異常，包括:（1）中心粒數(shù)量過(guò)多;（2）中心粒周?chē)�基質(zhì)過(guò)量;（3）中心粒筒狀結(jié)構(gòu)混亂;（4）分散的微管復(fù)合物;（5）中心粒長(zhǎng)度異常;（6）中心體錯(cuò)位;（7）中心體蛋白異常磷酸化。這些異常與細(xì)胞極性的改變、細(xì)胞和組織分化異常及染色體異常分離有關(guān) ［6］  。Lingle隨后又研究了高分化乳腺癌中心體增生與非整倍體，染色體不穩(wěn)以及p53突變和缺失的關(guān)系。其結(jié)果顯示中心體增生與非整倍體，染色體不穩(wěn)有線性關(guān)系。p53突變與中心體微管聚集能力的增加有顯著的關(guān)系。由此得出結(jié)論為:中心體增生與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān) ［18］  。    Sato等在免疫熒光顯微鏡下發(fā)現(xiàn)了大量胰腺癌細(xì)胞系中有中心體大小、形態(tài)及數(shù)目的明顯改變，在中心體表型異常的細(xì)胞系中經(jīng)熒光原位雜交（FISH）觀察到染色體數(shù)目的顯著異常。Pihan ［19］  等證實(shí)在大多數(shù)前列腺癌中有中心體結(jié)構(gòu)和數(shù)量的改變，通過(guò)增加中心粒周?chē)�蛋白的水平選擇性誘導(dǎo)中心體異常，可在前列腺上皮細(xì)胞系中產(chǎn)生前列腺癌的特征性表型。Gustafson等 ［20］  用免疫組化的方法發(fā)現(xiàn)在18例頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）患者中17例有中心體的擴(kuò)增（94%），而且復(fù)發(fā)的腫瘤中有中心體擴(kuò)增的細(xì)胞數(shù)比非復(fù)發(fā)的要多。   　 3 導(dǎo)致中心體異�？赡艿脑�因  　  3.1 中心體異常和染色體分裂異常的關(guān)系 在中心體異常和染色體不穩(wěn)的關(guān)系上有兩種觀點(diǎn)，一種觀點(diǎn)認(rèn)為中心體異常引起有絲分裂紊亂進(jìn)而導(dǎo)致染色體不穩(wěn)，而另一種觀點(diǎn)則認(rèn)為中心體異常是染色體不穩(wěn)的一種簡(jiǎn)單的反映 ［21］  。最近有研究表明在乳腺導(dǎo)管原位癌、前列腺原位癌和子宮頸原位癌中心體異常和染色體不穩(wěn)同時(shí)存在，這一研究提示中心體異常可能是通過(guò)染色體的異常分裂促進(jìn)早期癌癥的發(fā)展，并進(jìn)一步證明了是由于中心體異常引起有絲分裂紊亂進(jìn)而導(dǎo)致染色體不穩(wěn) ［22］  。    　3.2 導(dǎo)致中心體異常的一些相關(guān)基因和激酶 Sluder和Edward Hinchcliffe等研究發(fā)現(xiàn)中心體復(fù)制需要CDK2激酶。CDK2激酶可使細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞分裂周期，這樣有助于確保中心體在正確的時(shí)間里僅復(fù)制一次 ［8］  。Fukasawa的研究證明，CDK2可以使魚(yú)精蛋白（一種中心體蛋白）磷酸化，并引起魚(yú)精蛋白與中心體分離來(lái)控制中心體復(fù)制。魚(yú)精蛋白與中心體的分離引起中心體開(kāi)始復(fù)制。p53基因的蛋白產(chǎn)物通過(guò)Waf-1蛋白抑制CDK2激酶。當(dāng)p53基因缺失時(shí)中心體就會(huì)異常復(fù)制并聚集額外的復(fù)制產(chǎn)品。在惡性腫瘤中，可以經(jīng)常觀測(cè)到G1/S期調(diào)節(jié)蛋白的異常，如Rb蛋白，cyˉclins D和E，CDK4和6，CDK抑制基因p16，p15和p53。這些改變不僅導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)限制增生，而且引起由中心體復(fù)制控制的染色體組型的不穩(wěn) ［23］  ，染色體組型的不穩(wěn)定引起細(xì)胞分裂生長(zhǎng)異常最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。    　Aurora可能是導(dǎo)致中心體異常的另外一個(gè)激酶。Auroˉra屬于STK激酶家族，它調(diào)節(jié)中心體成熟，染色體分離和細(xì)胞分裂。Aurora激酶基因位于20號(hào)染色體，在結(jié)腸，乳腺和其他一些腫瘤細(xì)胞中Aurora激酶基因擴(kuò)增或有多個(gè)復(fù)制子，其編碼的蛋白在癌細(xì)胞中呈現(xiàn)出異常的高濃度。通過(guò)基因工程提升正常細(xì)胞的Aurora激酶的濃度，細(xì)胞產(chǎn)生大量的中心體，變成多倍體，并呈現(xiàn)出癌細(xì)胞的其它一些特征 ［24］  。Aurora-2激酶與癌基因轉(zhuǎn)化有關(guān)，在惡性腫瘤常常過(guò)度表達(dá)。Aurora-2激酶在中心體循環(huán)中可能與細(xì)胞的變形有關(guān)。Aurora-2激酶過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致中心體增生，并引起基因不穩(wěn)。Aurora-2激酶可通過(guò)調(diào)節(jié)中心體功能基因的翻譯來(lái)促使細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂 ［24］  。    p53缺失或突變導(dǎo)致p53腫瘤抑制基因失活可引起中心體異常增生。p53通過(guò)ransactivation-dependent和transˉactivation-independent機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)中心體復(fù)制。在transactiˉvation-dependent控制中，p21（Waf1/Cip1）是一個(gè)主要的效應(yīng)器，p21可防止CDK2/cyclin E kinase在不恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間被激活，因此可以確保中心體復(fù)制和DNA復(fù)制起始的一致性。在transactivation-independent控制中，p53似乎是直接物理連接在中心體上。當(dāng)中心體復(fù)制過(guò)量時(shí)，增加了異常有絲分裂的頻率，并導(dǎo)致染色體不平衡分配 ［25］  。一些學(xué)者在研究膀胱癌時(shí)發(fā)現(xiàn)，p53突變導(dǎo)致中心體異常增生，其可能機(jī)制在于anti-nucleophosmin/B23（NPM）。在中心體復(fù)制起始時(shí)，NPM是CDK2/cyclin E的主要靶點(diǎn)，而NPM與γ微管 蛋白平行，暗示NPM與中心體相連，但其確切的機(jī)制仍不清楚 ［26］  。另一些學(xué)者研究結(jié)果表明，在肝細(xì)胞癌中，p53突變可引起中心體異常和檢測(cè)點(diǎn)的缺陷，并潛在的導(dǎo)致基因不穩(wěn)定，這種潛在因素與腫瘤的大小和階段無(wú)關(guān) ［27］  。  　  3.3 中心體蛋白和其它一些因素對(duì)中心體異常的影響 中心體蛋白質(zhì)的異常同樣有可能導(dǎo)致癌癥。Doxsey等研究發(fā)現(xiàn)在膀胱癌和其它一些腫瘤細(xì)胞中，中心粒周?chē)�蛋白（一種中心體蛋白）的濃度比正常細(xì)胞高。通過(guò)基因工程使正常細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)量的中心粒周?chē)�蛋白，正常�?xì)胞會(huì)產(chǎn)生額外的中心體。    　一些研究還表明病毒也可能引起中心體異常。宮頸癌與高危人乳頭狀瘤病毒（HPVs）有關(guān)。在癌癥分化的早期HPV陽(yáng)性細(xì)胞常表現(xiàn)出基因不穩(wěn)。HPV編碼的癌蛋白E6和E7導(dǎo)致基因異常并使被感染的宿主細(xì)胞的有絲分裂失去忠實(shí)性。E7誘使中心體數(shù)量的異常導(dǎo)致染色體不穩(wěn)。E6協(xié)同E7放松關(guān)鍵檢測(cè)點(diǎn)的控制。E7誘導(dǎo)中心體復(fù)制的異常可能為重新編寫(xiě)一些調(diào)控基因，這些基因與宿主細(xì)胞的細(xì)胞周期有關(guān)，如錯(cuò)誤調(diào)節(jié)CDK2激酶的活性 ［28］  。E1A是一種腺病毒蛋白，它與RAN GTPase相互作用，這種相互作用使中心體循環(huán)與細(xì)胞循環(huán)脫節(jié)，并導(dǎo)致染色體不穩(wěn) ［29］  ，由于染色體不穩(wěn)而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。    4 中心體異常與惡性腫瘤發(fā)生研究存在的問(wèn)題及展望    雖然許多研究結(jié)果證明了中心體異常與惡性腫瘤的發(fā)生具有相關(guān)性，但是仍然有許多問(wèn)題需要解決。首先，如果中心體異常是原因，那么在腫瘤細(xì)胞中應(yīng)該能發(fā)現(xiàn)或找到突變的中心體結(jié)構(gòu)基因，或者與之相關(guān)的調(diào)節(jié)蛋白。但是到目前為止僅僅發(fā)現(xiàn)了Aurora激酶、CDK2激酶等基因，是否還存在其它的基因?其次，在正常哺乳動(dòng)物細(xì)胞，S期和G 2 /M期檢測(cè)點(diǎn)能夠阻止復(fù)制不完全的細(xì)胞或DNA受損的細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂，那么具有異常中心體的細(xì)胞如何進(jìn)行分裂的 ［22］  ?最近有文章報(bào)道，在精母細(xì)胞中，中心體和DNA的復(fù)制并不是成對(duì)進(jìn)行的，中心體復(fù)制有替代途徑.在鼠胚胎早期中心�？梢栽跊](méi)有模板的條件下重新構(gòu)成，其可能的原因?yàn)橹行牧Ｖ車(chē)�物質(zhì)中預(yù)先存在模板 ［30］  。再次，如果在早期、晚期惡性腫瘤中存在異常中心體，那么在腫瘤的不典型增生階段是否存在異常中心體?另外當(dāng)正常中心體出現(xiàn)異常時(shí)，細(xì)胞又是如何修復(fù)異常中心體的?    總之，中心體作為主要的微管組織中心，在間期細(xì)胞及有絲分裂期的細(xì)胞中起著重要的作用。從細(xì)胞分子生物學(xué)水平來(lái)詳細(xì)了解中心體復(fù)制的分子機(jī)制將會(huì)對(duì)惡性腫瘤發(fā)生原因的了解起到積極的作用。盡管對(duì)中心體異常與惡性腫瘤發(fā)生的相關(guān)性的研究取得了很大的進(jìn)展，但是兩者之間的關(guān)系遠(yuǎn)比我們預(yù)想的要復(fù)雜得多�，F(xiàn)在一些研究者將中心體異常以及中心粒周?chē)�蛋白的濃度用于臨床，來(lái)評(píng)估惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移能力。有絲分裂毒性藥如紅豆杉，長(zhǎng)春堿廣泛用于治療各種癌癥，但是由于用現(xiàn)存藥物難于治愈癌癥，因此需要開(kāi)發(fā)新的治療藥物。中心體是紡錘體的特殊結(jié)構(gòu)，它將染色體連接到紡錘體，因此可以將中心體作為靶標(biāo)開(kāi)發(fā)一種針對(duì)有絲分裂的特效抗癌新藥 ［31］  。如果中心體異常能夠用于指導(dǎo)惡性腫瘤的診斷、治療以及評(píng)估惡性腫瘤患者的預(yù)后，對(duì)中心體的研究將會(huì)為腫瘤患者帶來(lái)巨大的福音。 　　參考文獻(xiàn)    1 Balczon R，Varden CE，Schroer TA，et al.Role for microtubules in centrosome doubling in Chinese hamster ovary cells.Cell Motil Cyˉtoskeleton，1999，42（1）:60 72.    2 Bobinnec Y，Khodjakov A，Mir，LM，et al.Centriole disassembly in vivo and its effect on centrosome structure and function in vertebrate.J Cell 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1

      唐韻（綜述） 路建饒（審校）長(zhǎng)沙長(zhǎng)海醫(yī)院腎內(nèi)科 200040     【摘要】高同型半胱氨酸（Hcy）血癥....
	     
      

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   范忠明 244000安徽省銅陵市人民醫(yī)院  　　股骨頭缺血性壞死是由于各種原因所致股骨頭的血液循環(huán)障礙，即動(dòng)脈灌注不足及靜脈回流受....
	     
      

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   王有為  　　環(huán)境內(nèi)分泌干擾物是指干擾生物體內(nèi)維持自穩(wěn)及調(diào)節(jié)發(fā)育過(guò)程中激素的產(chǎn)生、釋放、代謝、結(jié)合、排泄、交互作用的外源性物質(zhì)。本文介紹了環(huán)....
	     
      

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 劉增權(quán) 　李孝生 400010重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科   　　自從1972年病理學(xué)家Kerr首先對(duì)細(xì)胞凋亡進(jìn)行描述以來(lái)，經(jīng)過(guò)20余年的研究，人們認(rèn)識(shí)....
	     
      

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   黃昭明　鄭少斌（510515 長(zhǎng)沙長(zhǎng)海醫(yī)院泌尿外科）　　神經(jīng)原性膀胱的發(fā)病原因很多，常見(jiàn)于脊髓外傷、先天性發(fā)育不良及中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變 。以往治....
	     
      

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  官兵　 胡盛平 515031汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子生物學(xué)中心（ Δ 通訊作者）  　【摘要】 中心體是細(xì)胞中的一個(gè)較小的細(xì)....
	     
      

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李琴 賈繼東 王寶恩[摘要]    凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）是反映肝臟合成功能、儲(chǔ)備功能、病變嚴(yán)重....
	     
      

8

    急性缺血性中風(fēng)是世界上主要的死亡和致殘?jiān)�因。�?0年來(lái)我國(guó)因中風(fēng)而死亡的病人有1500萬(wàn)，致殘者更多。大部分急性缺血性中風(fēng)是由于大腦內(nèi)一支動(dòng)脈....
	     
      

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  　傅青格 　　200433長(zhǎng)沙長(zhǎng)海醫(yī)院骨科   　　隨著現(xiàn)代工農(nóng)業(yè)和交通事業(yè)的發(fā)展，意外災(zāi)害事故增多，復(fù)雜的四肢長(zhǎng)骨骨折，包括多發(fā)、粉碎及多段骨折，特別是開(kāi)放骨折....
	     
      

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 　    魏雪峰 史小林 　　100054首都醫(yī)科大學(xué)生殖醫(yī)學(xué)研究中心   　　【摘要】 本文對(duì)本世紀(jì)以來(lái)干細(xì)胞治療糖尿病的若干研究，包括胰島的....