急性缺血性中風(fēng)的溶栓治療進(jìn)展

急性缺血性中風(fēng)的溶栓治療進(jìn)展[關(guān)鍵詞] 中風(fēng) 溶栓治療

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    急性缺血性中風(fēng)是世界上主要的死亡和致殘?jiān)�因。�?0年來(lái)我國(guó)因中風(fēng)而死亡的病人有1500萬(wàn)，致殘者更多。大部分急性缺血性中風(fēng)是由于大腦內(nèi)一支動(dòng)脈被一個(gè)血栓堵塞而引起。如果在中風(fēng)后能夠迅速地給予足夠的溶栓藥物，溶解血栓而重建血流，那么就可以減少因中風(fēng)而引起的大腦損害。但溶栓藥物也可能引起大腦內(nèi)嚴(yán)重的出血。這篇文章是根據(jù)近年來(lái)世界范圍內(nèi)17個(gè)溶栓治療急性缺血性中風(fēng)的隨機(jī)臨床研究共5216例病例而總結(jié) ［1］ ，希望這個(gè)回顧可以為國(guó)內(nèi)開(kāi)展溶栓治療提供文獻(xiàn)幫助。1 發(fā)病機(jī)理    急性缺血性中風(fēng)是由于局部腦血流的突然阻塞而引起的 ［2］ 。70%～80%有嚴(yán)重癥狀需要做動(dòng)脈造影的病人可以見(jiàn)到栓子或血栓的阻塞 ［3］ 。但對(duì)輕度中風(fēng)或腔隙性梗塞病人來(lái)說(shuō)，可見(jiàn)性阻塞的比率是相當(dāng)?shù)偷摹Ｆ渌麑?dǎo)致血流減少的原因包括小的滲透動(dòng)脈和微動(dòng)脈的阻塞，單個(gè)或多個(gè)動(dòng)脈的高度狹窄、動(dòng)脈炎、動(dòng)脈撕裂癥、靜脈阻塞、重度貧血或血液粘滯度過(guò)高。急性局部缺血發(fā)生后的分子學(xué)特點(diǎn)可以概括為能量的減少，神經(jīng)元谷氨酸鹽受體的過(guò)度刺激;神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)鈉、氯、鈣離子的過(guò)多積聚;并最終導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。因此，急性缺血性中風(fēng)干預(yù)治療的基本目標(biāo)就是要盡快重建正常的腦血流，通過(guò)干擾或減慢缺血進(jìn)程來(lái)保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞。通過(guò)核磁共振（MRI）DWI與PWI技術(shù)和正電子發(fā)射體層攝影（PET）技術(shù)研究可以發(fā)現(xiàn)缺血后迅速形成腦組織梗死核心，周圍被低氧但有潛在挽救可能的組織環(huán)繞 ［4］ 。2 早期診斷與治療    早期診斷性檢查，除了急診頭顱CT外，還包括MRI、MRA、TCD、CTA等，應(yīng)當(dāng)選擇檢查來(lái)判斷梗死的解剖區(qū)域、結(jié)構(gòu)與原因，提供早期干預(yù)和再發(fā)預(yù)防的根據(jù)。    如果考慮運(yùn)用動(dòng)脈介入溶栓治療，需要做腦動(dòng)脈造影。如果早期的頭顱CT不能明確診斷，而考慮是椎基動(dòng)脈阻塞、靜脈竇阻塞、硬膜下血腫或小血管疾病引起，需要做MRI。DWI和PWI可以更精確的顯示腦損傷的區(qū)域和特點(diǎn)。這種技術(shù)可以指導(dǎo)采用何種治療以及評(píng)價(jià)對(duì)治療的反應(yīng) ［5，6］ 。在中風(fēng)癥狀突然發(fā)生后的數(shù)小時(shí)內(nèi)，血壓往往會(huì)升高。但對(duì)嚴(yán)重的高血壓病人治療后動(dòng)脈壓的快速下降可能減少局部血流灌注而造成的傷害。2001年完成的國(guó)際多中心PROGRESS研究認(rèn)為，與對(duì)照組比較，培哚普利與吲哚帕胺的降壓治療可以減少28%的中風(fēng)危險(xiǎn)，并且對(duì)高血壓和非高血壓病人的作用一樣 ［7］ 。3 靜脈溶栓療法    有4個(gè)靜脈t-PA治療急性缺血性中風(fēng)3期臨床研究的結(jié)果已經(jīng)公布 ［8～11］ 。FDA也根據(jù)美國(guó)國(guó)家神經(jīng)疾病和中風(fēng)研究所的rt-PA中風(fēng)研究（the NINDS rt-PA Stroke Study）批準(zhǔn)了rt-PA的臨床治療。在NINDS的研究中，有624例在癥狀突然發(fā)生3h內(nèi)的缺血性中風(fēng)病人用了rt-PA（0.9mg/kg體重，最大劑量為90mg）;有一半病人是在90min內(nèi)用的。這個(gè)研究分為2個(gè)部分。在第一部分的研究中，主要是觀察病人24h內(nèi)神經(jīng)缺損功能的提高，即在42分的NIHSS量表中提高4分或以上分值，或神經(jīng)功能的完全康復(fù)。在第二部分的研究中，即關(guān)鍵的療效試驗(yàn)，主要是通過(guò)運(yùn)用神經(jīng)功能完全或接近完全恢復(fù)的4個(gè)量表來(lái)觀察對(duì)再發(fā)的全局優(yōu)勢(shì)率［8］ 。    對(duì)運(yùn)用t-PA治療的病人，31%～50%的病人在3個(gè)月內(nèi)完全或接近完全康復(fù)，而對(duì)照組是20%～38%，并且其效果在1年內(nèi)也是類似如此。t-PA療法的主要危險(xiǎn)是6.4%的病人會(huì)發(fā)生有癥狀的腦出血，而對(duì)照組是0.6%。然而，兩組在3個(gè)月內(nèi)的死亡率是類似的，t-PA組是17%，對(duì)照組是20%;1年內(nèi)分別是24%與28% ［12］ 。開(kāi)始時(shí)神經(jīng)功能損害的嚴(yán)重程度、頭顱CT上表現(xiàn)的腦水腫或巨塊效應(yīng)（mass effect）越高，發(fā)生有癥狀性腦出血的危險(xiǎn)性就越大 ［13］。其他3個(gè)有關(guān)t-PA對(duì)急性缺血性中風(fēng)的大型臨床試驗(yàn)有，歐洲急性中風(fēng)研究Ⅰ、Ⅱ（ECASSⅠ、ECASSⅡ）和急性缺血性中風(fēng)Alteplase溶栓療法（ATLANTIS研究），t-PA沒(méi)有顯示出比對(duì)照組在3個(gè)月內(nèi)更好的神經(jīng)功能改善情況 ［14～16］ 。ECASSⅠ由于t-PA的用量達(dá)到1.1mg/kg，比NINDS的用量要高，故其腦出血也比對(duì)照組明顯要高（19.8%vs6.5%）。在ECASSⅡ和ATLANTIS試驗(yàn)中，共有1413個(gè)病人隨機(jī)使用了t-PA（0.9mg/Kg）或安慰劑，有癥狀的腦出血發(fā)生率是8.0%與2.4%。t-PA組顯示了較低的死亡率和生活依賴程度。    還有3個(gè)有關(guān)鏈激酶的臨床研究，但都因?yàn)榀熜Р罨蛩劳雎矢叨�中止。他們的劑量都�?50萬(wàn)U，與治療急性心肌梗死的劑量相同，并且都是在發(fā)病4～6h內(nèi)運(yùn)用。    總之，NINDS有關(guān)rt-PA的兩個(gè)階段性試驗(yàn)支持了t-PA的臨床使用，但是在發(fā)病的3h之內(nèi)，并符合治療要求。其他一些研究的陰性結(jié)果可能比陽(yáng)性結(jié)果更重要，因?yàn)樗麄冋f(shuō)明了必須明確肯定阻塞的血凝塊才可使用rt-PA。然而，由血管造影技術(shù)而檢測(cè)到的血凝塊只是一些大血管的阻塞，通常是心源性栓塞或大血管阻塞的中風(fēng)。在NINDS的rt-PA研究中，不管是小血管阻塞性中風(fēng)，還是心源性栓塞或大血管阻塞性中風(fēng)，都取得了良好的效果。    rt-PA靜脈溶栓技術(shù):適應(yīng)證:突發(fā)一側(cè)肢體活動(dòng)不利的急性缺血性中風(fēng)，發(fā)病時(shí)間在3h內(nèi)。禁忌證或不適用證:（1）昏迷或眼固定偏向一側(cè)的嚴(yán)重阻塞患者;（2）癥狀輕微的中風(fēng)患者;（3）前6周內(nèi)有過(guò)中風(fēng)的患者;（4）任何已經(jīng)存在的神經(jīng)功能缺損，mRS≥3;（5）伴有顱內(nèi)出血、珠網(wǎng)膜下腔出血、動(dòng)靜脈畸形、動(dòng)脈瘤、顱內(nèi)腫瘤者;（6）收縮壓>185mmHg，或舒張壓>110mmHg;（7）膿毒性栓塞;（8）最近30天內(nèi)有AMI;（9）凝血功能障礙者。    治療方法:劑量0.9mg/kg（最大劑量90mg），10%總量靜注，余下劑量靜滴60min以上。4 動(dòng)脈溶栓療法    局部的動(dòng)脈溶栓治療就是將一根微導(dǎo)管放入動(dòng)脈阻塞栓子的前或后，然后注入溶栓藥物。目前世界上廣泛使用的這種療法是根據(jù)2個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)和大量的病例報(bào)道。過(guò)去，尿激酶是最常用的研究藥物，而最近，t-PA和前尿激酶是主要的研究藥物。大約40%的病人經(jīng)過(guò)動(dòng)脈溶栓治療后動(dòng)脈完全再通，大約35%的病人經(jīng)過(guò)溶栓治療后部分再通 ［17］ 。動(dòng)脈溶栓的再通率要比靜脈溶栓的再通率要高 ［18］ 。    兩個(gè)大型研究中的較大的一個(gè)，即PROACTⅡ試驗(yàn)，適用病人是經(jīng)過(guò)腦動(dòng)脈造影確定的大腦中動(dòng)脈或其分支起始段阻塞 ［3］ 。12323例病人經(jīng)過(guò)篩選后，有474例病人做了動(dòng)脈造影，最后180例病人入選;121例病人接受了局部前尿激酶動(dòng)脈介入治療和靜脈低劑量肝素的治療。67%的病人在2h后部分或完全恢復(fù)，但其腦出血的發(fā)生率為10%。    動(dòng)脈介入溶栓技術(shù):適應(yīng)證:（1）急性突發(fā)持續(xù)性神經(jīng)功能損害，表現(xiàn)為大腦中動(dòng)脈阻塞;（2）發(fā)病時(shí)間在12h內(nèi);（3）CT排除腦出血或腦血管畸形;（4）腦血管造影時(shí)可見(jiàn)栓子是可溶的。排除病例:（1）病人只是小血管阻塞;（2）CT示有出血;（3）疑有腫瘤、感染的病人;（4）發(fā)病48h前用過(guò)抗凝治療的病人;（5）有消化性潰瘍者;（6）10天內(nèi)有大手術(shù)者;（7）收縮壓>220mmHg，或舒張壓>110mmHg。治療方法:通過(guò)DSA介入技術(shù)，介入導(dǎo)管將通過(guò)人體股動(dòng)脈進(jìn)入主動(dòng)脈弓，然后進(jìn)入阻塞側(cè)的頸內(nèi)動(dòng)脈，進(jìn)入到大腦中動(dòng)脈，將尿激酶注入血栓。5 17項(xiàng)溶栓臨床研究的主要結(jié)果    17項(xiàng)關(guān)于靜脈或動(dòng)脈溶栓治療包括了5216個(gè)病人 ［1］ 。其中15項(xiàng)是雙盲研究。這些研究檢驗(yàn)了尿激酶、鏈激酶、rt-PA或重組前尿激酶。有2項(xiàng)研究是動(dòng)脈介入治療，其余都是靜脈治療。溶栓治療的主要危險(xiǎn)是癥狀性腦出血。6h內(nèi)進(jìn)行溶栓治療可以明顯減少病人的死亡率和生活依賴性。在中風(fēng)發(fā)生3h內(nèi)進(jìn)行溶栓治療的病人，可以取得更好的療效。rt-PA靜脈溶栓治療研究顯示比其他藥物危險(xiǎn)性更小和療效更好。有一項(xiàng)研究是溶栓藥物加阿司匹林，其結(jié)果顯示比單獨(dú)用溶栓藥物的死亡率要高。6 結(jié)論    現(xiàn)在，對(duì)急性缺血性中風(fēng)的病人，已經(jīng)能夠提供安全有效的治療。對(duì)癥狀發(fā)生在3h內(nèi)的病人，t-PA靜脈溶栓治療是安全的，并能改善癥狀。動(dòng)脈重建技術(shù)可以使大腦中動(dòng)脈的血流更完全地恢復(fù)，達(dá)到比靜脈溶栓更好的療效。如果在癥狀發(fā)生的6h內(nèi)進(jìn)行動(dòng)脈溶栓治療，可以取得更好的臨床效果。 參考文獻(xiàn)1 Wardlaw JM，del Zoppo G，Yamaguchi T.Thrombolysis for acute isˉchaemic stroke（Cochrane Review）.In:The Cochrane Library，Issue1，2002.2 Zivin JA.Factors determining the therapeutic window for stroke.Neuˉrology，1998，50:599-603.3 Furlan A，Higashida R，Wechsler L，et al.Intra-arterial prourokiˉ nase for acute ischemic stroke:the PROACT II study:a randomized controlled trial.JAMA，1999，282:2003-2011.4 Heiss WD，Thiel A，GrondM，et 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