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妊娠期再生障礙性貧血的診斷及治療
妊娠期再生障礙性貧血的診斷及治療 關(guān)鍵詞：妊娠期再生障礙性貧血(pregnancy associated aplastic ane- mia, PAAA)；診斷；治療 妊娠期再生障礙性貧血(pregnancy associated aplastic ane- mia, PAAA)是指患者既往無貧血病史，僅在妊娠期發(fā)生的再生障礙性貧血，是一種十分罕見而又嚴(yán)重的疾病�；颊弑憩F(xiàn)為妊娠期的血象減少和骨髓增生低下，而妊娠前和妊娠終止后血象正常。1888年Ehrlich報道了第1例再生障礙性貧血(aplastic anemia， AA)，而此例即發(fā)生于妊娠期，以后陸續(xù)有所報道。由于病例數(shù)量很少，PAAA的病因尚不明確，診斷及治療這類患者的臨床經(jīng)驗也有限。 一、PAAA的病因和發(fā)病機理 PAAA病因不明。有文獻報道，既往有AA史未被發(fā)現(xiàn)，妊娠后病情加重才檢出［1］。動物實驗提示雌激素對骨髓無抑制作用，甚至妊娠時有許多因素促進骨髓增生。多數(shù)作者認(rèn)為，妊娠可能是AA的誘因之一［2］，主要因為有些發(fā)生在妊娠期的AA患者在分娩后其貧血癥狀緩解。也有些作者認(rèn)為，只是一種巧合［3］，因為與妊娠的總數(shù)相比，合并AA的病例數(shù)很少。 20多年來，描述PAAA的報道已不少見［3，4］。近年來報道的3例反復(fù)出現(xiàn)在妊娠期的骨髓增生不良［2，5］以及2例純紅細胞再生障礙性貧血［6］，患者每次妊娠時均出現(xiàn)骨髓抑制而非妊娠期未發(fā)現(xiàn)任何異常。還有文獻報道，AA緩解期因妊娠而出現(xiàn)血細胞減少的患者，也常常隨著妊娠終止而使癥狀得到緩解［7］。以上病例均提示骨髓造血障礙與妊娠相關(guān)，并有可能是一組相關(guān)的疾病，有其特殊的發(fā)病機理。 再生障礙性貧血的病因主要為病毒感染、化學(xué)因素、物理因素等。目前，PAAA的確切病因尚不清楚，可能的原因有：(1)激素影響：在動物實驗中，藥理學(xué)劑量的雌激素可以對狗產(chǎn)生嚴(yán)重的骨髓抑制。AA與雪貂的動情期有關(guān)［8］。然而，對于人類，沒有證據(jù)表明生理劑量的雌性激素能抑制骨髓造血。Lowenstein對200例正常妊娠女性的研究表明，妊娠期骨髓增生活躍。紅細胞生成增加受紅細胞生成素(erythropoietin, EPO)的控制，胎盤泌乳素使EPO增加，而高水平的雌激素則對其有抑制作用［9］。Fleming也提出，EPO與胎盤泌乳素失衡有關(guān)［10］。(2)免疫機理：有些患者在1次妊娠中發(fā)病，而在其后的妊娠中可能正常，可能是因為不同的抗原型引起母體抑制造血的免疫反應(yīng)不同所致［11］。PAAA時血小板減少明顯，可能因為血小板數(shù)量及功能對免疫影響的反應(yīng)不同所致。(3)造血微環(huán)境改變：雖然PAAA患者的造血抑制是可逆的，但造血干細胞數(shù)量少或功能差仍是事實，在其他因素影響下可出現(xiàn)再生障礙性貧血表現(xiàn)，其確切機理尚待從骨髓培養(yǎng)、造血因子水平、免疫學(xué)以及妊娠期內(nèi)分泌改變等方面進一步的研究。 二、PAAA的診斷 1.病史：既往無貧血史、無不良環(huán)境和有害物質(zhì)接觸史，僅在妊娠期出現(xiàn)的AA。表現(xiàn)為妊娠期的血象減低和骨髓增生低下，而妊娠前及妊娠終止后的血象是正常的。 2.臨床表現(xiàn)：臨床上主要表現(xiàn)為不明原因的、進行性加重的、不易治愈的貧血，可在孕期的各階段發(fā)病，初期可無癥狀，輕度的貧血往往被忽略。隨著貧血的加重，患者會出現(xiàn)牙齦出血、鼻出血、皮下出血點及紫癜等，嚴(yán)重者感全身乏力、頭暈、頭疼和反復(fù)感染。 3.實驗室檢查：因PAAA是妊娠期發(fā)生的AA，其檢查同AA。外周末梢血檢查呈現(xiàn)全血細胞減少，主要特點是血小板的減少最為明顯。但確診必須有賴于骨髓穿刺涂片檢查。還應(yīng)應(yīng)用血液學(xué)診斷手段，除外其他全血減少或骨髓造血障礙性疾病，如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、骨髓增生異常綜合征等。早期行溶血試驗(Coomb′s試驗、Ham′s試驗、Rous試驗、蛇毒因子溶血試驗)，應(yīng)用流式細胞儀檢測外周血細胞或骨髓單個核細胞(CD55、CD59)，檢測血小板抗體，可以明確診斷。 三、PAAA對母嬰的影響 PAAA對母嬰都有嚴(yán)重影響。孕婦易發(fā)生全身出血傾向如皮膚紫癜、外出血、嚴(yán)重的顱內(nèi)出血及臟器出血、白細胞降低、反復(fù)感染、嚴(yán)重貧血可造成心功能衰竭等。臨床上造成孕婦死亡的原因是顱內(nèi)出血、心功能衰竭及嚴(yán)重感染所致敗血癥。胎兒易發(fā)生宮內(nèi)缺氧、宮內(nèi)生長遲緩、早產(chǎn)及胎死宮內(nèi)。盡管隨著新生兒疾病治療水平的提高，PAAA孕婦分娩的新生兒存活率已經(jīng)提高，但與該疾病相關(guān)的死亡率仍然很高，主要是由于感染和出血［12］。對新生兒的危險主要有：(1)胎兒畸形。由于孕婦用藥(免疫抑制劑)所致；(2)感染的危險增加。由于母體粒細胞數(shù)目下降所致，同時與宮內(nèi)感染有關(guān)的新生兒問題增加［13］；(3)出血危險。因受母體血小板減少的影響，胎兒血小板計數(shù)下降；(4)早產(chǎn)［7］、低體重兒危險增加�？赡芘c孕婦貧血程度及免疫治療有關(guān)［2，13］；(5)貧血和血小板減少癥。輸注全血和血小板［4，13］時，孕婦體內(nèi)抗血小板抗體的介導(dǎo)作用。 四、PAAA的治療 隨著骨髓移植(bone marrow transplantation, BMT)、抗淋巴細胞蛋白(antilymphocyte globulin，ALG)或抗胸腺細胞球蛋白(antithymocyte globulin, ATG)及環(huán)孢菌素、胎兒造血干細胞輸注、集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF)的應(yīng)用，以及支持治療水平的提高，近年來，AA的治療有了很大發(fā)展。年齡低于50歲的患者可以選擇BMT，其長期生存率達70%～80%［14］。若不能得到適宜的骨髓供者，應(yīng)用ATG和(或)環(huán)孢菌素，可以使大約50%的患者獲得長期生存［14］。但妊娠期間不能進行BMT，因為移植前抑制免疫系統(tǒng)的預(yù)處理對正在發(fā)育的胎兒有害［15］。 PAAA治療的關(guān)鍵是要兼顧母嬰情況，包括疾病本身的治療和對胎兒情況的監(jiān)測。PAAA發(fā)病的階段和患者的愿望也必須考慮。治療方案包括對孕婦的支持治療、刺激造血和終止妊娠。 1.終止妊娠：盡管對是否終止妊娠有爭議［4］，但大多數(shù)作者認(rèn)為，PAAA出現(xiàn)于妊娠早期時應(yīng)終止妊娠，如果沒有自發(fā)緩解的征象，要盡早對有條件的患者行骨髓移植。否則，輸血次數(shù)增加會使BMT成功率下降。如患者拒絕終止妊娠或者妊娠后半期發(fā)病，要盡量延長妊娠持續(xù)時間，直至能夠保證胎兒存活［7］。如果孕婦的狀況不能通過血液制品治療維持，或者因病情惡化而需要在預(yù)產(chǎn)期前行骨髓移植時，要提前終止妊娠。孕期要根據(jù)母嬰情況來決定分娩方式及時機。只有孕婦紅細胞計數(shù)＞1.2×106/L、血紅蛋白＞35 g/L，才有可能分娩正�；顙�。孕晚期要加強對胎兒的監(jiān)測，有異常情況隨時準(zhǔn)備結(jié)束妊娠，結(jié)束妊娠的時機選擇在血紅蛋白＞70 g/L，血小板計數(shù)＞50×106/L以上及有血源時。有關(guān)分娩方式，陰道分娩優(yōu)于剖宮產(chǎn)，感染和出血等并發(fā)癥發(fā)生率低。當(dāng)存在嚴(yán)重的血小板減少時，如果需要實施剖宮產(chǎn)，術(shù)前應(yīng)予成分輸血，提高血小板數(shù)目，術(shù)中準(zhǔn)備充足血源以備急用，同時麻醉必須要充分，以避免疼痛導(dǎo)致的收縮壓升高而引起顱內(nèi)出血［12］。 2.ALG、ATG及環(huán)孢菌素：ALG、ATG及環(huán)孢菌素是治療AA的有效藥物，但是有嚴(yán)重的副作用［1］。ALG、ATG為免疫抑制劑，可能會導(dǎo)致胎兒生長遲緩［16］。Aichison報道，1例PAAA在妊娠晚期應(yīng)用ALG后胎兒沒有明顯損傷，但是還缺乏更多臨床資料的積累。如果患者在2～3個月內(nèi)不可能分娩，除了支持治療外，似乎可以考慮聯(lián)合應(yīng)用ATG［7］。近年來環(huán)孢菌素用于AA的治療，取得了良好的療效，尚未見到用于PAAA的報道。 3.血液制品：妊娠期間，推薦紅細胞輸注使血紅蛋白水平不低于80 g/L，以保證胎兒正常發(fā)育。白細胞輸注的唯一指征是，明確的嚴(yán)重感染。需要密切關(guān)注的是持續(xù)、嚴(yán)重的血小板減少，因為當(dāng)血小板計數(shù)低于20×109/L時，自發(fā)性出血的可能性顯著增加，應(yīng)進行血小板輸注。有的病例中，大劑量靜脈輸注丙種球蛋白，可使出血傾向取得一定程度的改善［2，7］。也有人認(rèn)為γ球蛋白沒有益處［8］。 4.激素：皮質(zhì)類固醇和雄激素治療PAAA的效果有爭議［1］。妊娠女性胎兒時，禁用雄激素。有人認(rèn)為，皮質(zhì)類固醇可以縮短貧血時間，并緩解癥狀［2］。 5.CSF：近年來，基因工程技術(shù)的產(chǎn)物CSF已廣泛地應(yīng)用于AA的治療，但是在孕婦中使用的安全性尚不清楚。 6.改善微循環(huán)：東莨菪堿和一葉秋堿對AA，尤其是較輕的病例有一定的作用，未見到用于妊娠期的報道。 7.抗生素：與粒細胞減少癥有關(guān)的發(fā)熱和感染，應(yīng)使用廣譜抗生素治療。 總之，PAAA是一種臨床罕見的嚴(yán)重的疾病，與妊娠密切相關(guān)，盡管在病因和發(fā)病機理等方面還不明確，但我們要對孕期出現(xiàn)貧血的孕婦提高警惕，首先明確診斷，并加強對母嬰的監(jiān)測，積極治療合并癥，減少并發(fā)癥的出現(xiàn)。
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