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從腎臟角度認識全身炎癥反應綜合征
從腎臟角度認識全身炎癥反應綜合征 1991年美國胸科醫(yī)生學會與危重感染急救醫(yī)學(ACCP/SCCM)在芝加哥聯合召開的討論會上進一步確認全身炎癥反應綜合征(SIRS)的概念［1］。 SIRS是由感染或非感染因素刺激宿主觸發(fā)炎癥過度反應的結果， 這些因素刺激宿主免疫系統(tǒng)， 釋放體液和細胞因子， 對血管張力和滲透性產生影響， 導致微循環(huán)障礙、 休克或器官衰竭， 即多器官功能障礙綜合征(MODS)。 SIRS是MODS的必經之路， 而MODS是SIRS的必然發(fā)展結果。
細胞因子是全身炎癥反應綜合征的重要介質［2］
在SIRS和敗血癥以及繼發(fā)組織損傷時， 釋放一些不能控制的細胞因子進入循環(huán)， 引起血液動力學不穩(wěn)定、 廣泛的組織損傷， 導致內臟器官的炎癥反應。 在此過程中， 細胞因子起信息分子作用， 發(fā)出不同的細胞反應信號， 引起細胞和體液反應。 從單核細胞、 吞噬細胞和其它細胞釋放細胞因子后， 通過與初始信號傳遞受體結合生成第二信息， 引起細胞間信號效應， 包括重要酶的磷酸化， 影響細胞行為基因產物的表達或失活。 細胞因子顯示十分廣泛的特性， 包括能啟動細胞因子及其網絡系統(tǒng)活化， 調節(jié)受體結合能力。 特別在SIRS和器官障礙的發(fā)生機制上， 細胞因子的特殊作用是多方面的， 因為細胞因子顯示出基因多態(tài)性和多效性。 有趣的是， SIRS也伴有釋放相反作用的炎癥分子、 可溶性腫瘤壞死因子受體(sTNFR)、 IL-1受體拮抗物(IL-1ra)和IL-10， 參與調節(jié)細胞因子釋放與促炎癥因子和抗炎癥分子的平衡， 可能對炎癥反應的嚴重性起決定性作用。
全身炎癥反應綜合征和敗血癥的發(fā)生機制
敗血癥的臨床特點是宿主對感染刺激過度反應的結果， 盡管體內防御機制對機體是有益的， 能中和侵入的微生物， 清除損傷的細胞和修復破壞組織， 但過度的活化可能是有害的。 近來研究表明， SIRS的關鍵步驟是感染損傷： 如內毒素、 外毒素、 革蘭陽性(G+)細菌細胞壁成分、 病毒和真菌； 以及非感染性損傷： 細胞碎片、 補體成分、 免疫復合物等都可以刺激宿主免疫系統(tǒng)， 產生一些重要的介質， 如激肽、 血小板活化因子(PAF)、 NO、 活性氧自由基和其它介質， 它們能影響血管張力和滲透性， 引起微循環(huán)障礙， 最后導致休克和器官衰竭。 SIRS是源于各種損傷引起的全身炎癥(inflammation)反應， 而敗血癥僅限于是感染(infection)所引起的反應。 敗血癥和SIRS初始相特點是生成一些過量的促炎癥體液介質， 屬于細胞因子網絡、 補體系統(tǒng)、 凝血和纖溶系統(tǒng)。 同時還有一些中性粒細胞、 單核細胞、 內皮細胞和宿主反應系統(tǒng)的其它細胞活化。 體液和細胞炎癥介質活化， 損傷內皮細胞， 導致內皮功能障礙， 刺激血管活性介質合成。 這些介質特點是使血管收縮(內皮素-1)或擴張血管(PGI2， NO)， 常伴隨敗血癥性休克。 內毒素和細胞因子引起NO合成不僅導致嚴重低血壓， 降低對血管收縮物質的反應性， 還能抑制重要的細胞呼吸酶。 由于內皮細胞和吞噬細胞增加粘附分子的表達， 加重由多形核白細胞(PMN)介導的組織損傷。 活化的白細胞在接觸內皮細胞時， 釋放毒性氧自由基、 溶酶體蛋白酶， 因此促進血管滲透性， 引起毛細血管漏出增加， 形成間質水腫。 由于毛細血管滲漏和供氧障礙， 致持續(xù)性低血壓， 并伴有微循環(huán)障礙， 引起組織低灌流和低氧血癥。 如果這個過程不中斷， 將導致急性腎功能衰竭(ARF)、 心血管和肺功能不全， 最后發(fā)生多器官衰竭。
SIRS和敗血癥是一種對刺激因素不能控制的炎癥過度反應過程， 最終引起器官衰竭或死亡。 有證據表明， 與損傷刺激反應平行的還有一種抗炎癥反應， 稱為代償性抗炎癥反應綜合癥(CARS)。 已明確CARS的重要介質， 如IL-4， -10， -11， -13、 轉化生長因子-β(TGF-β)、 克隆刺激因子(CSF)、 sTNFR、 IL-1ra。 研究表明某些介質， 特別是白介素對單核細胞影響較大， 表現抗原提呈作用， 抑制T-和B-淋巴細胞活化， 包括T-淋巴細胞特異性抗原增生， 將引起免疫抑制。 事實上， 這些介質都能下調自身的合成， 如果機體代償性抗炎癥反應不足， 則臨床將表現增加對感染的易感性。 如果促炎癥介質與抗炎癥介質之間不平衡， 則將出現SIRS或CARS。 已證明， 持續(xù)存在高濃度促炎癥介質與抗炎癥介質將預示不良的后果。 當SIRS為主時， 抗炎癥治療是有益的， 當CASR占優(yōu)勢時， 刺激免疫系統(tǒng)產生粒細胞刺激因子、 干擾素-γ、 IL-13是有幫助的。 所以辨認在哪個過程(SIRS或CARS)， 采取不同治療措施是至關重要的。
腎臟是全身炎癥反應綜合征和敗血癥休克的靶器官［3］
內皮細胞損傷的結果多累及心-肺和腎， 敗血癥休克常伴有ARF， 其腎損傷的機制是復雜的， 涉及細菌產物和宿主反應性。 以往多數研究局限在脂多糖(LPS)誘導的ARF。 首先是血液動力學改變， 引起持續(xù)性低血壓， 導致腎缺血及腎小球濾過率下降。 進一步研究表明， ARF在無血液動力學改變時也可發(fā)生， 表明LPS對腎有直接作用。 腎小球系膜細胞表達mCD14， 可能是由于脂多糖結合蛋白/脂多糖(LBP/LPS)復合物刺激合成細胞因子(IL-1， IL-6， TNF)、 趨化因子(IL-8， MCP-1， GROα， RANTE， GROβ)和PAF。 同樣， 腎小管上皮細胞不能表達mCD14， 可由LPS直接刺激， 通過與sCD14反應產生活性氧自由基、 促炎癥細胞因子。 這些細胞也可產生幾種趨化因子， 包括MCP-1、 RANTEs、 CINC、 MIP-2和IL-8。 因此腎功能受ATⅡ和去甲腎上腺素濃度增加和某些介質(二十烷類、 細胞因子、 內皮素、 NO和PAF)的影響。 離體腎灌注試驗表明， LPS的間接影響大于直接影響。 LPS刺激PMN產生的另一種介質是PAF， PAF是由LPS? 碳は的は赴?nbsp;內皮細胞和白細胞而合成， 在內毒素休克時， 外膜蛋白(prins)及LPS誘導的細胞因子(如TNF、 IL-1)和PAF在血液和腎臟濃度增加。 PAF直接作用在離體的腎小球， 使系膜細胞收縮， 腎小球面積減小。 因此TNF和IL-1是通過產生PAF的機制收縮系膜細胞。 PAF刺激離體灌注鼠和兔的腎臟合成血栓素A， 刺激培養(yǎng)的系膜細胞生成活性氧自由基。 體內輸入PAF導致腎小球濾過率(GFR)和腎內壓力下降， 尿量和鈉排泄減少。 TNF可使腎小球內皮細胞和上皮細胞內皮素合成增加， 很低濃度內皮素即可導致GFR和腎血流量(RBF)顯著減少。 事實上， 抗ET-1抗體能改善LPS灌注的腎臟功能。 此外， 內毒素血癥增加腎臟NF-κB(一種轉錄因子)和誘導型一氧化氮合成酶(iNOS)mRNA的表達， 同時常伴有低血壓、 GFR下降和腎小球內皮細胞一氧化氮合成酶(NOS)的抑制。 發(fā)現選擇性抑制iNOS可防止血壓下降和GFR降低， 恢復內皮細胞NOS。 與非選擇性抑制NOS對比， 進一步降低GFR， 引起廣泛腎小球血栓， 增加死亡率。 這個結果表明， LPS導致局部介質產生血管舒張和收縮物質的表達不平衡， 引起腎血流量明顯下降。 最后， 表明在腎臟由LPS誘導的轉錄密碼FasL和Fas(凋亡信號受體系統(tǒng))， 在LPS誘導的ARF和器官衰竭中的作用。
全身炎癥反應綜合征的治療措施［4］
SISR表明機體存在過度炎癥(inflammation)反應， 進一步發(fā)展將會導致敗血癥和MODS。 SIRS本身并無特異性臨床表現， 但積極干預SIRS的進展是預防MODS的重要環(huán)節(jié)。 SIRS無直接的實驗室參數， 通常用一些基本的生命指標預示SIRS是否存在， 這些指標包括① 體溫>38 ℃或<36 ℃； ② 脈搏>90次/min； ③ 呼吸急促， 呼吸頻率>20次/min或PaCO2<4.3 kPa(32 mmHg)； ④ WBC>12×109/L或<4×109/L， 或未成熟粒細胞>0.10。
早期認識SIRS， 通過調控炎癥反應， 阻斷其發(fā)展， 可能是預防和治療MODS的關鍵。 因此， 除了經典的抗感染、 器官功能支持療法， 以及進一步監(jiān)測患者的血乳酸水平、 動脈血酮體比率(AKBR)、 混合靜脈血氧飽和度、 胃腸粘膜pH值、 心輸出量和氧運輸與氧消耗參數外， 近年來主要有以下新療法， 有的還處于實驗研究階段。 細胞因子療法 主要包括拮抗炎性介質釋放和阻斷其細胞毒作用， 補充細胞因子等。 1. 血漿IL-1受體拮抗劑： 血漿IL-1先與IL-1受體結合， 阻斷靶細胞受體與相應的細胞因子結合， 使信息轉錄無法啟動， 有效減弱宿主對感染和炎性損害的反應。 但需在炎癥早期使用， 可能效果最好。 2. 阻斷瀑布反應： 在細胞水平阻斷有害細胞因子的瀑布反應， 中止瀑布反應中很多誘導轉錄的單一信號傳遞。 核因子(NF-κB)在細胞因子瀑布反應中起中心作用， 特別是在調節(jié)急性炎癥產生的細胞因子(TNFα、 IL-1β、 IL-6、 IL-8)中有重要作用。 由于氧化作用能活化NF-κB， 則抗氧化作用可以阻斷NF-κB依賴的細胞因子生成。 3. 抗TNF抗體： 重組人抗TNF抗體對G+和革蘭陰性(G-)細菌感染、 巨噬細胞過度活躍的炎癥反應均有作用， 但需在發(fā)生損害前或發(fā)生時立即應用。 目前臨床研究未觀察到肯定療效， 其原因可能有： ① TNF-α是感染早期釋放的介質， 且半衰期極短， 患者入院時常錯過治療時機， 難以有效地利用被動免疫阻斷TNF-α的效應； ② TNF-α主要通過自分泌和旁分泌釋放， 在組織局部發(fā)揮作用， 靜脈應用TNF-α單克隆抗體到達組織內部中和TNF-α結合的可能性小； ③ TNF-α與其受體具有很高親和力， 使TNF-α單克隆抗體可能難以發(fā)揮作用。 4. 抗炎癥介質： 已發(fā)現可溶性TNF-α受體Ⅰ、 可溶性TNF受體Ⅱ， 可溶性IL-6受體、 纖毛反應因子(ciliary reactive factor)、 細菌通透性蛋白(BPIP)、 IL-13、 IL-6單克隆抗體等均有拮抗炎性介質的作用， 能明顯降低致死性內毒素血癥動物的死亡率。 有作者發(fā)現， 患者病情好轉或惡化與炎癥介質和抗炎癥介質之間的平衡狀態(tài)有關， 因此， 應用抗炎癥介質作為細胞因子的調節(jié)劑， 下調或糾正炎癥介質的產生和功能， 可望阻止SIRS的發(fā)展并預防MODS的發(fā)生。 IL-10、 IL-13、 IL-4、 TGF均是抗炎癥介質， 可作為細胞因子的免疫調節(jié)劑治療SIRS和膿毒休克。 Mucham發(fā)現， IL-10與IL-13、 IL-4一樣可以對小鼠由LPS誘導的致死性內毒素血癥具有保護作用， 這種保護作用是通過減少炎癥介質TNF-α、 TNF-γ及IL-12的產生來實現。 細胞因子的應用時機直接影響療效， 需在早期使用以阻斷炎癥介質釋放。 抗炎癥介質治療應在多水平多層次同時進行， 才能獲得預期療效。 同時使用LPS-單克隆抗體和各種介質的單克隆抗體， 要比只使用LPS-單克隆抗體或TNF-α單克隆抗體療效要好， 存活率高。 拮抗內毒素 1. 單克隆抗體及多克隆抗體： 近年研制了多種拮抗內毒素的單克隆抗體及多克隆抗體， 已在實驗和臨床上應用， 然而有些抗體只對某種菌型產生的內毒素有拮抗作用， 因而限制了臨床應用。 動物實驗證明， 利用大腸桿菌誘導得到的多克隆抗體治療G-細菌感染， 存活率明顯高于對照組。 Centoxin是抗脂質A的單克隆抗體， 治療500多例G-細菌感染患者， 結果表明， 治療組病死率明顯低于對照組。 但體外研究發(fā)現Centoxin無中和內毒素活性作用， 其療效還有待證實。 2. 透析： 多粘菌素B與透析器空心纖維結合有吸附內毒素作用。 多粘菌素B-聚砜膜與脂多糖(LPS)脂質A有很強的親和力， 明顯降低LPS介導的介質(TNF-α、 IL-1)釋放， 臨床應用有明顯效果。 Tetta報道， 先把血漿分離出來， 再通過一個樹脂罐， 能全部清除IL-1ra、 IL-1β和IL-8， 清除40%～80%的TNF-α。 3. 半乳糖： 有直接對抗內毒素的作用， 已用于臨床。 4. 細菌通透性增加蛋白(BPIP)： 存在于中性粒細胞嗜天青顆粒中， 與LPS的脂質A具有高親和力， 明顯抑制LPS介導的TNF-α等炎癥介質釋放， 防止組織損傷。 Marian等利用分子克隆技術獲得重組BPIP， 也具有強大的抗LPS作用， 對注射LPS的小鼠有明顯的保護作用， 病死率從100%降至6.25%， 有可能成為阻斷SIRS的有效治療手段。 5. CD14單克隆抗體： 可阻斷LPS與單核細胞表面受體CD14的結合， 阻止單核細胞激活， 對內毒素血癥動物有保護作用， 但尚處于實驗階段。 抗氧化劑和氧自由基清除劑 常用的有別嘌呤醇、 維生素C、 谷胱苷肽、 維生素E、 維生素A、 超氧化物歧化酶(SOD)、 過氧化氫酶、 黃嘌呤氧化抑制劑、 雷米替丁等藥物， 能抑制缺血再灌注組織釋放的氧自由基， 從而抑制一系列瀑布反應， 對SIRS的防治有一定作用， 尤其SOD、 別嘌呤醇， 已用于臨床治療ARDS。 非類固醇抗炎藥物 環(huán)氧化酶抑制劑(阿司匹林、 布洛芬)通過抑制環(huán)氧化酶活性， 減少血栓素A2和前列腺素(PG)合成， 減輕臟器損害。 前列腺素E2(PGE2)增高可激活腺苷酸環(huán)化酶， 使cAMP增高， 抑制TNF-α基因轉錄， 降低mRNA蓄積， 從而抑制TNF-α釋放。 因此凡能影響PGE2水平的藥物， 如己酮可可堿、 多巴酚丁胺、 布洛芬等均能抑制TNF-α釋放。 布洛芬是目前唯一能安全用于臨床的抗介質藥物， 能抑制PG合成， 抑制TNF-α等細胞因子釋放， 但該藥對胃腸粘膜刺激大， 有時可誘發(fā)消化道出血， 需加用粘膜保護劑。 同類藥還有美舒寧、 萘普生、 消炎痛等。 糖皮質激素 激素具有抗炎癥作用， 至少部分是由于刺激抑制因子(1-κB)合成， 后者能穩(wěn)定胞漿NF-κB。 認為小劑量激素能明顯抑制TNF-α等細胞因子的釋放， 臨床上表明激素能減少細胞因子的生成和減輕感染器官的衰竭。 適宜在早期給抗生素同時使用可獲療效， 這是由于抗生素殺傷細菌時釋放大量LPS， 激素可有效阻斷LPS介導的細胞因子表達。 連續(xù)性血液凈化 近年來采用連續(xù)血液凈化(CBP)療法預防和治療MODS取得很大的進展， CBP通過清除(主要是對流作用)、 吸附和重新調節(jié)機體免疫系統(tǒng)等機制， 清除或下調血循環(huán)中炎癥介質以及吸附內毒素。 通常采用連續(xù)性血液濾過、 特別是高容量血液濾過(HVHF)、 內毒素吸附柱血液灌注等技術。 吸附柱能有效地清除分子量為30 KD～40 KD的物質。 臨床研究結果顯示， CBP防治MODS主要有以下作用： ① 有效地清除循環(huán)中炎癥介質； ② 通過消除肺間質水腫， 改善微循環(huán)和實質細胞攝氧力， 從而改善了組織的氧利用； ③ 調整水電解質和酸堿平衡， 清除代謝產物； ④ 由腸外輸入營養(yǎng)并排出過多的水份； ⑤ 通過CBP和內毒素吸附柱直接血液灌注， 可清除血中內毒素。 臨床研究顯示CBP比傳統(tǒng)的間歇血液透析療效更好， 對血流動力學不穩(wěn)定的患者， CBP更安全， 危險性更小。 CBP已是當今治療危重患者的主要措施之一， 其價值與機械通氣和總腸道外營養(yǎng)(TPN)同樣重要。 其他激素和細胞因子， 如胰島素樣生長因子(IGF)、 血小板衍生生長因子(PDGF)可促進燒傷患者傷口愈合， 生長激素具有促進蛋白合成， 減少凈蛋白丟失的節(jié)氮作用。 重組人生長激素已用于臨床， 并取得良好效果。 中藥制劑 動物實驗結果提示， “血必凈”具有拮抗炎性介質和內毒素作用， 其方藥丹參、 川芎對氧自由基和TXA2的生成和釋放具有抑制作用； 大黃對胃腸粘膜屏障具有保護作用， 可用于防治SIRS和MODS。 綜上所述， 抗介質治療已越來越受到人們的重視， 部分藥物已用于臨床， 但有許多問題尚待解決。 理想的措施仍是預防、 早期阻斷SIRS的發(fā)展， 同時進行心、 肺輔助、 營養(yǎng)支持和血液凈化療法是預防MODS發(fā)生發(fā)展的關鍵。
參 考 文 獻
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