雄激素非依賴性前列腺癌的研究進展

雄激素非依賴性前列腺癌的研究進展[關(guān)鍵詞] 雄激素 前列腺癌

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     宋明山 邢念增   　　前列腺癌（PCa）是歐美國家男性最常見的惡性腫瘤之一。隨著我國人口老齡化及診斷水平提高，PCa發(fā)病率也有明顯增高趨勢。臨床應用前列腺特異抗原（PSA）檢測后，PCa的檢出率大大增加。對于局限性PCa，應用放射和外科手術(shù)治療取得較好的療效，但對有轉(zhuǎn)移的PCa卻缺乏有效的治療措施。1941年Huggins和Hodges首先發(fā)現(xiàn)PCa細胞依賴雄激素刺激生長，提出雄激素阻斷治療PCa，手術(shù)或藥物去勢成為晚期PCa治療的金標準。但雄激素完全阻斷治療卻難以防止PCa疾病的進展，部分患者會發(fā)生對雄激素治療不敏感。臨床上，通常將應用雄激素完全阻斷但疾病仍有進展的前列腺癌稱為雄激素非依賴性前列腺癌（AIPC）。本文對AIPC的發(fā)病機制及治療的研究進展予以綜述。    1 雄激素非依賴性前列腺癌發(fā)病機制    前列腺癌為一異質(zhì)性疾病，其由雄激素依賴性向雄激素非依賴性轉(zhuǎn)變的機制尚不十分清楚，研究著重于以下幾方面。    1.1 雄激素受體（AR）突變與AIPC AIPC的發(fā)生與AR突變的關(guān)系密切，AR在AIPC發(fā)展過程中并沒有消失 ［1，2］  ，而且在雄激素祛除治療后復發(fā)的PCa中AR反而有擴增 ［3，4］  ，因而推測AR水平的提高能使腫瘤細胞在雄激素低水平的環(huán)境中生長。但Radmayr等 ［5］  研究證明AR的突變能夠破壞AR的功能或使之減低，導致靶器官喪失對雄激素反應能力，從而引起雄激素完全或部分不敏感性PCa。AR的突變能顯著影響PCa的進展，Marcelli等 ［6］  發(fā)現(xiàn)，同原發(fā)腫瘤相比，在有轉(zhuǎn)移的PCa中AR突變的頻率較高。迄今為止，已經(jīng)證明有幾種突變影響AR的功能。在雄激素依賴性PCa細胞株研究中發(fā)現(xiàn)配體結(jié)構(gòu)區(qū)T877A點突變能改變AR的功能，這樣不僅雄激素，而且孕激素、雌二醇等都能激活AR，甚至非固醇類抗雄激素制劑亦能激活AR ［7］  ，這使雄激素去除治療AIPC無效。T877A點突變在晚期PCa中也被證明存在 ［8，9］  。其他被證明能影響AR功能的點突變有V715M ［10］  ，L701A ［11］  等。    1.2 信號傳導系統(tǒng)與IAPC 前列腺細胞的增殖、存活依賴于生長因子、細胞外基質(zhì)和其他刺激物產(chǎn)生的信號激活細胞邊緣受體。這些信號被依次傳遞至細胞核內(nèi)，導致轉(zhuǎn)錄因子的激活，從而提高或降低調(diào)控細胞增殖、分化和凋亡的基因的表達水平。其中這些信號的改變，都能影響細胞的增殖、分化和凋亡，使PCa向AIPC發(fā)展。    1.2.1 雄激素受體信號 研究表明AR可能為與DNA作用的受體復合物的一部分，這一受體復合物內(nèi)許多輔因子、雄激素共激活因子，能增強或能抑制AR的轉(zhuǎn)錄活性。AIPC的發(fā)生與AR的過度表達有關(guān)已得到證明，而AR的過度表達與不同的生長因子及細胞因子激發(fā)有關(guān)已在AIPC細胞中得到證明，這些因子包括表皮生長因子（EGF），胰島素樣生長因子-1（IGF-1），角質(zhì)細胞生長因子（KGF），和白介素-6（IL-6） ［12，13］  等。已有研究表明AR可不依賴雄激素與蛋白激酶信號 ［14，15］  和受體酪氨酸激酶信號（RTK） ［16］  相互作用。Craft等 ［17］  研究表明Her2/neu在雄激素缺乏的狀態(tài)下能過度表達，并且在AIPC細胞中能激活AR，而這種激活不能被氟他胺阻斷，提示由Her2/neu酪氨酸激酶激活所激發(fā)的信號能提高AR的反式激活功能。同樣，Signoretti等 ［18］  發(fā)現(xiàn)雄激素依賴性PCa向雄激素非依賴性轉(zhuǎn)變時，Her2/neu表達提高。另外，AR的復因子和共激活因子的變化也能影響AR的功能，這一點已經(jīng)在體外PCa的研究中得到證明 ［19，20］  。Hellawell等 ［21］  應用胰島素樣生長因子受體-1（IGF-1R）反義寡核苷酸或反義RNA轉(zhuǎn)染人AIPC細胞株DU145，并應用順鉑、米托蒽醌（mitoxantrone）、紫杉醇（paclitaxel）處理后培養(yǎng)表明能顯著抑制IGF-1R蛋白表達水平，提高細胞對化療藥物的敏感性，進一步表明下調(diào)IGF-1R能提高藥物誘導的細胞凋亡。這些研究表明信號傳導系統(tǒng)在AIPC的發(fā)生過程中起著重要的作用，通過阻斷這些信號的傳導而抑制AR的活化，能夠起到治療的療效。    1.2.2 受體酪氨酸激酶（RTKs）信號 RTKs包括許多生長因子受體（GFR）:EGF受體、PDGF受體、VEGF受體、FGF受體等。一般細胞外信號（GFs）與靶細胞膜上相應RTK結(jié)合，激活膜內(nèi)相應的酪氨酸激酶（TKs）進入細胞內(nèi)，再通過胞漿第二信號傳導分子間的相互作用傳至核，調(diào)控細胞增殖、轉(zhuǎn)化及其它細胞反應，維持細胞正常的生態(tài)平衡。在GFs信號傳遞鏈鎖中的任何改變（包括在一GF或RTK改變），均可導致生長異�；驘o控增殖。RTKs的過度表達能影響細胞的存活和生長。有研究表明表皮生長因子（EGF）在PCa中表達，PCa由激素依賴性向非激素依賴性轉(zhuǎn)變時其表達水平提高有關(guān) ［22，23］  。Sirotnak等 ［24］  研究證明應用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑ZD1839能夠顯著抑制AIPC細胞的生長，聯(lián)合應用bicalutamide抑制效果更加明顯，也證明了受體酪氨酸激酶在AIPC的發(fā)生及治療中的重要價值。    1.2.3 凋亡調(diào)節(jié)異常 近來不少學者從凋亡的角度研究了AIPC的發(fā)生機制。去勢后，絕大多數(shù)前列腺上皮細胞和雄激素依賴性腫瘤細胞可發(fā)生凋亡，但卻不能引起AIPC細胞的凋亡。Bcl-2是一種抗凋亡基因，其過度表達可以抑制細胞的凋亡而阻礙或延遲正常細胞分化，有助于腫瘤的發(fā)生。正常前列腺中Bcl-2只在基底內(nèi)皮細胞有少量表達，而在不同分期的PCa及激素治療后轉(zhuǎn)移的PCa中表達廣泛 ［25］  。Raffo等 ［26］  應用免疫組化技術(shù)發(fā)現(xiàn)，在正常人前列腺分泌上皮無Bcl-2蛋白表達，而在PCa，尤其是AIPC，其表達顯著增高。當PCa細胞系LNCaP被Bcl-2的cDNA轉(zhuǎn)染移植于裸鼠后，腫瘤的形成時間縮短，生長不再依賴雄激素。一些抗腫瘤藥物如泰素（paclitaxel）和長春花堿（vinblastine）通過誘導Bcl-2磷酸化而使之失活，致使凋亡發(fā)生，對AIPC的治療有一定的效果�！　�2 AIPC的治療研究進展    AIPC細胞生長不依賴雄激素，因此單獨激素治療的療效不佳，需要非特異治療，包括化療、放療及基因治療途徑的配合。    2.1 抗雄激素撤除和再次激素治療 1993年Kelly和Scher ［27］  發(fā)現(xiàn)應用抗雄激素藥物（氟他胺）治療反應良好的PCa患者，長期應用后，癥狀復發(fā)并有加重，PSA水平升高，撤除緩退瘤后，癥狀迅速好轉(zhuǎn)，PSA亦下降，故稱之為抗雄激素撤除綜合征（antianˉdrogen withdraw syndrome），研究證明抗雄激素撤除綜合征的發(fā)生與AR的突變有關(guān)。PCa內(nèi)分泌治療開始多應用抗雄激素治療，長期應用后易發(fā)生AIPC， Oefelein等 ［28］  發(fā)現(xiàn)PCa發(fā)展至AIPC通常需要44個月，有較高PSA低點濃度（nadir level）的患者易發(fā)生AIPC，因而臨床應用雄激素阻斷治療前應了解PSA濃度，治療時應結(jié)合PSA監(jiān)測水平及時停用抗雄激素藥物，防止AIPC的發(fā)生。AIPC一旦發(fā)生，應及時改用其他激素治療。研究表明開始即應用聯(lián)合阻斷雄激素治療的PCa患者，停用激素后PSA能維持較長時間低水平，而且對再次應用抗雄激素治療有良好的反應 ［29］  。發(fā)生AIPC后的用藥是一個值得研究的重點。國外學者 ［30］  認為患者癥狀或影像學診斷有進展的PCa患者應及時應用再次激素治療，認為再次激素治療是治療AIPC較好的方法，主要包括:（1）再次抗雄激素治療，改用抗雄激素藥物如bicaluˉtamide，bicalutamide為非甾體類新一代抗雄激素藥物，與AR的親和力比緩退瘤強4倍，中樞作用輕微，毒性低，副作用少，半衰期長。（2）針對腎上腺類固醇合成的藥物如酮康唑（ketoconazole），雄激素非依賴性PCa中，仍有部分腫瘤細胞保持對雄激素的敏感性（腎上腺來源的睪酮），因此使用藥物抑制腎上腺類固醇產(chǎn)生從而進一步降低睪酮水平，可獲得一定療效。氨基苯乙哌啶酮、酮康唑及皮質(zhì)類固醇通過該機制發(fā)揮作用，但應用酮康唑易發(fā)生維生素D缺乏，因而Peehl等 ［31］  認為臨床應用酮康唑時應該補充鈣劑。Saika ［32］  等應用地塞米松治療排除了雄激素撤除綜合征的D2期19例AIPC患者，發(fā)現(xiàn)有9例患者PSA水平下降，2例患者下降超過80%，同時13例有骨痛癥狀患者中7例明顯改善，表明地塞米松能降低PSA水平，改善患者癥狀。（3）雌激素治療如己烯雌酚等，體外研究顯示雌激素可激活從雄激素非依賴性前列腺中分離出的突變的AR。有人采用大劑量雌激素治療雄激素依賴性PCa，絕大多數(shù)的患者疼痛緩解，血PSA水平明顯下降。    2.2 化療 由于AIPC的發(fā)生機制復雜，涉及AR基因突變和受體信號傳導的各個環(huán)節(jié)，其中任何環(huán)節(jié)起作用都會影響治療，因而單純應用一種藥物難以產(chǎn)生良好的療效，目前對AIPC的治療多注重于聯(lián)合化療，如何找到一有效的聯(lián)合化療方案，是研究的重點。    2.2.1 蒽環(huán)類為主的方案 米托蒽醌（mitoxˉantrone）是一種蒽環(huán)類抗生素，臨床研究表明每周一次小劑量用藥，患者有較好的耐藥性，并與強的松或氫化可的松有較好的協(xié)同作用，對AIPC患者有姑息性治療作用 ［33］  。    小劑量阿霉素雖然對晚期PCa的骨痛癥狀有一定的姑息性緩解作用，但對AIPC療效甚微，因而目前多為聯(lián)合用藥方案時應用。Millikan等 ［34］  聯(lián)合應用阿霉素、酮康唑，并交替使用雌莫司汀和長春花堿治療AIPC患者，患者PSA下降80%維持至少6周，而其存活時間平均為23.4個月，臨床癥狀得到明顯改善，表明了聯(lián)合用藥方案的可行性。    2.2.2 雌氮芥為主治療方案 雌氮芥是去硝基氮芥和雌二醇的穩(wěn)定化合物，以往曾聯(lián)合應用雌氮芥和長春花堿，但療效不佳。近期docetaxel和paclitaxˉel成為研究熱點。docetaxel和paclitaxel都是類微管抑制劑，僅作用時相和作用位點不同。Beer ［35］  單用docetaxel或聯(lián)合應用estramustine治療AIPC患者，發(fā)現(xiàn)對于有骨轉(zhuǎn)移引起骨痛的患者具有良好的緩解作用。而Fox ［36］  等在研究AIPC動物模型實驗性應用paclitaxel和抗血管生長因子（VEGF）單克隆抗體（rhualpha VEGF），表明paclitaxel和rhu alpha VEGF都能抑制腫瘤的生長，但聯(lián)合應用對腫瘤生長的抑制效果更加顯著。    2.2.3 雌莫司汀（estramustine） 可以單用或與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合應用治療AIPC，臨床曾聯(lián)合應用estramustine和長春花堿治療晚期PCa患者，腫瘤明顯縮小，PSA在部分患者下降甚至超過50%，臨床癥狀亦明顯改善 ［37，38］  ，但estramustine通過與微管蛋白作用而引起腫瘤細胞死亡，能夠抑制鈣離子的移動，從而引起患者血鈣降低 ［39］  ，臨床應用時應予以注意。    2.2.4 蘇拉明（suramin） 蘇拉明是一種生長因子拮抗劑，影響生長因子與其相應受體的交互作用。該藥于1992年用于治療AIPC，腫瘤體積明顯縮小 ［40］  ，并能降低PSA水平，但蘇拉明抑制腎上腺皮質(zhì)功能，須與腎上腺皮質(zhì)激素合用 ［41］  。    2.2.5 PC-SPES PC-SPES為從草藥中提取的一種植物制劑，能夠抑制腫瘤細胞的生長，但其作用機制不甚清楚。體內(nèi)外試驗表明PC-SPES能夠抑制微管蛋白的聚合，聯(lián)合應用紫杉醇有望在臨床治療晚期PCa患者時取得較好的療效 ［42］  。    2.3 放療 僅作為一種輔助性治療，對AIPC伴有骨轉(zhuǎn)移患者可部分緩解疼痛癥狀。但因放療可引起骨髓抑制，早期使用放療會給以后的化療帶來困難�！　�3 展望　　AIPC的發(fā)生機制尚未完全清楚，目前尚沒有有效的治療方案。因而進一步研究AIPC的發(fā)生、發(fā)展機制，致力于針對阻斷各種信號途徑及基因的抗體研究，是治療AIPC很有前景的方向。  　　參考文獻    1 Van der Kwast TH，Schalken J，Ruizevelt de Winter JA，et al.Androgen receptors in endocrine-therpy-resistant human prostate cancer.Int J Cancer，1991，48:189-193.    2 Ruizevelt de Winter JA，Janssen PJA，Sleddens HMEB，et al.Androgen receptor status in localized and locally progressive hormone refractory huˉman prostate cancer.Am J Pathol，1994，144:735-746.    3 Hobisch A，Culig Z，Radmayr C，et al.Distant metastases from progstatic carcinoma express androgen receptor protein.Cacner Res，1995，55:3068-3072.    4 Hobisch A，Culig Z，Radmayr C，et al.Androgen receptor status of lymph node metastases from protstate cancer.Prostate，1996，28:129-135.    5 Radmayr C，Culig Z，Hobisch A，et al.Analysis of a mutant androgen reˉceptor offers a treatment modality in a patient with partial androgen insenˉsitivity syndrome.Eur Urol，1998，33:222-226.    6 Marcelli M，Irrmann M，Mariani S，et al.Androgen receptor mutation in prostate cancer.Cancer Res，2000，60:944-949.    7 Veldscholte J，Ris-Stalpers C，Kuiper GGJM，et al.A mutation in the ligand binding domain of the androgen receptor of human LNCaP cells afˉfects steroid binding characteristics and response to anti-androgens.Biochem Biophys Res Commun，1990，17:534-540.    8 Taplin ME，Bubley GJ，Ko YJ，et al.Selection for androgen receptor mutaˉtions in prostate cancers treated with androgen antagonist.Cancer Res，1999，59:2511-2515.    9 Gaddipati JP，McLeod DG，Heidenberg HB，et al.Frequent detection of codon877mutation in the androgen receptor gene in advanced prostate cancers.Cancer Res，1994，54:2861-2866.    10 Bubley G，F(xiàn)entonM，F(xiàn)ertig A，et al.The hormonal sensitivity of androgen receptor（AR）mutations derived from human tumors.Cancer Res（Proˉceedings），1996，37:246.    11 Zhao XY，Malloy PJ，Krishnan AV，et al.Glucocorticoids can promote androgen-independent growth of prostate cancer cells through a mutated androgen receptor.Nat Med，2000，6:703-706.    12 Culig Z，Hobisch A，Cronauer MV，et al.Androgen receptor activation in prostatic tumor cell lines by insulin-like growth factor-1，keratinocyte growth factor，and epidermal growth factor.Cancer Res，1994，54:5474-5478.    13 Hobisch A，Eder IE，Iris E，et al.Interleukin-6regulates actitivation of the androgen receptor.Cancer Res，1998，58:4640-4645.    14 Sadar MD.Androgen-independent induction of prostate specific antigen gene expression via across-talk between the androgen receptor and proˉtein kinase A signal transduction pathways.J Biol Chem，1999，274（12）:7777-7783.    15 Nazareth LV，Weigel NL.Activation of the juman androgen receptor through a protein kinase A signaling pathway.J Biol Chem，1996，271（33）:19900-19907.    16 Craft NA，Shostak Y，Carey M，et al.A mechanism for hormone-indeˉpendent prostate cancer through modulation of androgen receptor signalˉing by the Her-2/neu tyrosine kinase.Nature Med，1999，5（3）:280-285.    17 Craft NA，Shostak Y，Carey M，et al.A mechanism for hormone-indeˉpendent prostate cancer through modulation of androgen receptor signalˉing by the Her-2/neu tyrosine kinase.Nature Med，1999，5（3）:280-285.    18 Signoretti S，Montironi R，Manola J，et al.Her-2-neu expression toˉward androgen independence in human prostate cancer.J Natl Cancer Inˉst，2000，92:1918-1925.    19 Culig Z，Hobisch A，Bartisch G，et al.Androgen receptor-an update of mechanisms of action in prostate cancer.Urol Res，2000，28:211-219.　　20 Nessler-Menardi C，Jotova I，Culig Z，et al.Expression of androgen reˉceptor coregulatory proteins in prostate cancer and stromal-cell culture models.Prostate，2000，45:124-131.    21 Hellawell GO，F(xiàn)erguson DJ，Brewster SF，et al.Chemosensitization of huˉman prostate cancer using antisense agents tareting the type1insulin-like growth factor receptor.BJU Int，2003，91（3）:271-277.    22 Weeraratna AT，Arnold JT，George D，et al.Rational basis for trk inhibiˉtion therapy for prostate cancer.Prostate，2000，45:140-148.    23 Scher HI，Sarkis A，Reuter V，et al.Changing pattern of expression of the epidermal growth factor receptor and transforming growth factor in the progression of prostatic neoplasms.Clin Cancer Res，1995，1:545-550.　　24 Sirotnak FM，She Y，Lee F，et al.Studies with CWR22xenografts in nude mice suggest that ZD1839may have a role in the treatment of both anˉdrogen-dependent and androgen-independent human prostate cancer.Clin Cancer Res，2002，8（12）:3870-3876.    25 Colombel M，Symmans F，Gil S，et al.Detection of the apoptosis-supˉpressing oncoprotein bcl-2in hormone-refractory human prostate canˉcer.Am J Pathol，1993，143（2）:390-400.    26 Raffo AJ，Perlman H，Chen MW，et al.Overexpression of bcl-2resisˉtance to androgen depletion in vivo.Cancer Res，1995，55（19）:4438-4445.    27 Kelly WK，Scher HI.Prostate specific antigen decline after antiandrogen withdrawal:The flutamide withdrawal syndrome.J Urol，1993，149（3）:607-609.    28 Oefelein MG，Ricchiuti VS，Conrad PW，et al.Clinical predictors of anˉdrogen-independent prosate cancer and survival in the prostate-speˉcific antigen era.Urology，2002，60（1）:120-124.    29 Scher HI，Kelly WK.Flutamide withdrawal syndrome:Its impact on cliniˉcal trials in hormone-refractory prostate cancer.J Clin Oncol，1993，11（8）:1566-1572.    30 OH WK.Secondary hormonal therapies in the treatment of prostate canˉ    cer.Urology，2002，60（3Suppl1）:87-92;discussion93. 　　31 Peehl DM，Seto E，F(xiàn)eldman D，et al.Rationale for combination ketoconaˉzole/vitamin D treatment of prostate cancer.Urology，2001，58（2Suppl1）:123-126.    32 Saika T，Kusaka N，Tsushima T，et al.Treatment of androgen-indepenˉdent prostate cancer with dexamethasone:a prostpective study in stage D2patients.Int J Urol，2001，8（6）:290-294.    33 OH WK，Kantoff PW.Management of hormone refractory prostate canˉcer.Current standards and future prospects.J Urol，1998，160（4）:1220-1229.    34 Millikan R，Thall PF，Lee SJ，et al.Randomized，multicenter，phaseⅡtrial of two multicomponent regimens in androgen-independent prostate cancer.J Clin Oncol，2003，21（5）:878-883.    35 Beer TM，Bubalo JS.Effects of docetaxel on pain due to metastatic anˉdrogen-independent prostate cancer.Curr Urol Rep，2002，3（3）:232-238.    36 Fox WD，Higgins B，Maiese KM，et al.Antibody to vascular endothelial growth factor slows growth of an androgen-independent xenograft model of prostate cancer.Clin Cancer Res，2002，8（10）:3226-3231.    37 Seidman AD，Scher HI，Petrylak D，et al.Estramustine and vinblastine:Use of prostate specific antigen as a clinical trial end point for hormone refractory prostatic cancer.J Urol，1992，147（3Pt2）:931-934.    38 Attivissimo LA，F(xiàn)etten JV，Kreis W.Symptomatic improvement associated with combined estramustine and vinblastine chemotherapy for metastatic prostate cancer.Am J Clin Oncol，1996，19（6）:581-583.    39 Park DS，Vassilopoulou-Sellin R，Tu S.Estramustine-related hypocalˉcemia in patients with prostate carcinoma and osteoblastic metastases.Urology，2001，58（1）:105.    40 Myers C，Cooper M，Stein C，et al.Suramin:A novel growth factor antagˉonist with activity in hormone-refractory metastatic prostate cancer.J Clin Oncol，1992，10:881.    41 Eisenberger MA，Sinibaldi VJ，Reyno LM，et al.Phase I and clinical eˉvaluation of a pharmacologically guided regimen of suramin in patients with hormone-refractory prostate cancer.J Clin Oncol，1995，13（9）:2174-2186.    42 Bonham MJ，Galkin A，Montgomery B，et al.Effects of the herbal extract PC-SPES on microtubule dynamics and paclitaxel-mediated prostate tumor growth inhibition.J Natl Cancer Inst，2002，94（21）:1641-1647.      　　作者單位:100020首都醫(yī)科大學附屬泌尿外科        中華現(xiàn)代外科學雜志 2004年10月 第1卷 第3期

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      唐韻（綜述） 路建饒（審校）長沙長海醫(yī)院腎內(nèi)科 200040     【摘要】高同型半胱氨酸（Hcy）血癥....
	     
      

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   范忠明 244000安徽省銅陵市人民醫(yī)院  　　股骨頭缺血性壞死是由于各種原因所致股骨頭的血液循環(huán)障礙，即動脈灌注不足及靜脈回流受....
	     
      

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   王有為  　　環(huán)境內(nèi)分泌干擾物是指干擾生物體內(nèi)維持自穩(wěn)及調(diào)節(jié)發(fā)育過程中激素的產(chǎn)生、釋放、代謝、結(jié)合、排泄、交互作用的外源性物質(zhì)。本文介紹了環(huán)....
	     
      

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 劉增權(quán) 　李孝生 400010重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科   　　自從1972年病理學家Kerr首先對細胞凋亡進行描述以來，經(jīng)過20余年的研究，人們認識....
	     
      

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   黃昭明　鄭少斌（510515 長沙長海醫(yī)院泌尿外科）　　神經(jīng)原性膀胱的發(fā)病原因很多，常見于脊髓外傷、先天性發(fā)育不良及中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變 。以往治....
	     
      

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  官兵　 胡盛平 515031汕頭大學醫(yī)學院分子生物學中心（ Δ 通訊作者）  　【摘要】 中心體是細胞中的一個較小的細....
	     
      

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李琴 賈繼東 王寶恩[摘要]    凝血酶原時間（prothrombin time，PT）是反映肝臟合成功能、儲備功能、病變嚴重....
	     
      

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    急性缺血性中風是世界上主要的死亡和致殘原因。近10年來我國因中風而死亡的病人有1500萬，致殘者更多。大部分急性缺血性中風是由于大腦內(nèi)一支動脈....
	     
      

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  　傅青格 　　200433長沙長海醫(yī)院骨科   　　隨著現(xiàn)代工農(nóng)業(yè)和交通事業(yè)的發(fā)展，意外災害事故增多，復雜的四肢長骨骨折，包括多發(fā)、粉碎及多段骨折，特別是開放骨折....
	     
      

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 　    魏雪峰 史小林 　　100054首都醫(yī)科大學生殖醫(yī)學研究中心   　　【摘要】 本文對本世紀以來干細胞治療糖尿病的若干研究，包括胰島的....