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全身炎癥反應(yīng)綜合征與體外循環(huán)
全身炎癥反應(yīng)綜合征與體外循環(huán)[關(guān)鍵詞] 全身炎癥反應(yīng)綜合征 細胞因子 體外循環(huán)
健康網(wǎng)訊: 侯曉彬（綜 述），肖明第（審 校）（長沙長海醫(yī)院心臟外科，上海 200080） 體外循環(huán)(Cardiopulmonary bypass, CPB)使心內(nèi)直視手術(shù)成為可能，但因為它是一個“控制性休克”過程，可以導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征(Systemic inflammatory response syndrome, SIRS)，從而影響心臟手術(shù)效果。CPB心內(nèi)直視手術(shù)是一個復(fù)雜的刺激過程，既有物理因素，如手術(shù)創(chuàng)傷等機械刺激，又有化學(xué)刺激，如CPB中炎性介質(zhì)、細胞因子的產(chǎn)生等，加上機體反應(yīng)的不同，使CPB后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)表現(xiàn)出復(fù)雜的形式。CPB后SIRS發(fā)病機理迄今尚未完全闡明，現(xiàn)在較為公認的“二次打擊”學(xué)說認為, CPB應(yīng)激可以導(dǎo)致第一次打擊,使機體免疫細胞處于激活狀態(tài)；如再出現(xiàn)腸道細菌移位、缺血-再灌注等第二次打擊，即可引起失控的炎癥反應(yīng),效應(yīng)細胞釋放炎癥介質(zhì),進而引發(fā)瀑布效應(yīng)，全身炎癥反應(yīng)不斷放大,影響器官正常功能，甚至導(dǎo)致或加速單個或多個器官功能不全或衰竭的發(fā)生。在此過程中，過度炎癥反應(yīng)激活效應(yīng)細胞并釋放炎性細胞因子起到重要作用。SIRS的產(chǎn)生和發(fā)展是一個極其復(fù)雜的級聯(lián)過程，其嚴重程度主要是由下游促炎細胞因子（TNF-α、IL-6、IL-8等）和抗炎細胞因子（IL-10等）的平衡狀態(tài)決定的。因此，研究和探討CPB后SIRS引起的各種細胞因子的釋放和變化規(guī)律，以及闡明影響其變化的機制和因素，成為近年來的研究熱點。1 CPB中各種細胞因子的主要來源 細胞因子是一類由多種細胞產(chǎn)生釋放，具有多種生理活性的、能調(diào)節(jié)免疫功能、參與炎癥反應(yīng)和創(chuàng)傷愈合的內(nèi)源性小分子多肽，包括腫瘤壞死因子、白細胞介素、干擾素、集落刺激因子、轉(zhuǎn)化生長因子、趨化因子等。參與CPB后SIRS發(fā)生發(fā)展的細胞因子是TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10等，炎性細胞因子的水平高低直接反映CPB后SIRS的嚴重程度。Wan S等［1］在CPB術(shù)前、再灌注后、術(shù)后1、6、18h等不同時間采取周圍動脈血、冠狀竇血、肺動脈血進行細胞因子的監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)CPB中心肌是TNF-α、IL-6、IL-8等細胞因子的主要來源，進一步還證實了TNF-α、IL-6主要來源于再灌注后的心�。辉诟鼑乐氐男募p傷中才釋放IL-8 。Liebold［2］ 等研究顯示CPB中心肌產(chǎn)生釋放促炎因子TNF-α、IL-6、IL-8，而肺臟消耗這些促炎因子；抗炎細胞因子IL-10的產(chǎn)生和消耗既不在心臟，也不在肺臟。有研究提示［3］在給予類固醇激素的CPB心臟手術(shù)中，肝臟是IL-10的主要來源。2 CPB中細胞因子的變化規(guī)律 細胞因子在CPB中的變化有明顯的規(guī)律性，且不同細胞因子的變化規(guī)律并不一致。Hennein等［4］研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α、IL-6、IL-8在CPB心臟手術(shù)中均有2次高峰。細胞因子血漿水平的變化與其CPB時間，主動脈阻斷時間成正相關(guān)［5］。TNF-α血漿水平在CPB后2h出現(xiàn)第一次高峰，18 ~ 24h出現(xiàn)第二次高峰，48h后基本降至正常水平； IL-6的血漿水平在CPB后即開始升高，2h后出現(xiàn)第一次高峰，5 ~ 6h降至術(shù)前水平，12 ~ 18h后又出現(xiàn)第二次高峰，48h后降至術(shù)前水平；IL-8水平在CPB開始1 ~ 2h出現(xiàn)第一次高峰，CPB后16 ~ 18h出現(xiàn)第二次高峰， 48h后降至正常；IL-10水平在升主動脈開放后即升高，90min后達到高峰濃度，CPB結(jié)束后4h恢復(fù)基礎(chǔ)水平。另外，Kalfin RE等［6］報道IL-1 beta 和IL-8均在術(shù)后24h達峰值，在各時間點均未檢測到抗IL-1 beta或IL-8 的抗體；同時IL-8在CPB 后的多形核白細胞和T淋巴細胞的激活和募集中起到重要作用。 除上述一般變化規(guī)律外，SIRS嚴重程度與CPB時間也有很大關(guān)系。Furunaga A等［7］研究指出，CPB時間超過120min比少于120min時SIRS的發(fā)生更為頻繁，持續(xù)時間明顯延長。SIRS持續(xù)狀態(tài)與CPB時間和血漿IL-6、IL-8水平相關(guān)。心肌缺血引發(fā)的SIRS對心肌損害可能較輕且可逆，而再灌注引發(fā)的SIRS則可造成更嚴重的心肌損害。主動脈阻斷時間是一個預(yù)測術(shù)后血漿細胞因子水平的獨立因素。 CPB術(shù)后血栓素(Tx)水平亦升高，Erez E等［8］研究發(fā)現(xiàn)TXB2水平在CPB全過程中均升高，阿司匹林可顯著降低CPB中Tx產(chǎn)量，或許對CPB后預(yù)防心肺功能損傷起到重要作用。3 CPB中溫度對細胞因子的影響 CPB中溫度對炎性介質(zhì)和細胞因子的釋放也有明確的影響。Menasche［9］等研究比較了常溫與低溫CPB中血漿細胞因子的水平，發(fā)現(xiàn)常溫CPB中TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8水平顯著高于低溫CPB，說明溫度顯著影響中性粒細胞和內(nèi)皮細胞的相互作用，常溫CPB在炎性介質(zhì)介導(dǎo)的器官損害中有更高的風(fēng)險。Seghage 等還報道［10］低溫可以增加抗炎性細胞因子IL-10的釋放。Grunenfelder［11］報道超濾可以在低溫CPB中減少粘附分子和細胞因子的水平，而在常溫則無此作用。Lichtenstein［12］研究報道淺低溫(30~33℃) CPB細胞因子TNF-α、IL-6水平相對低于常溫，從而證明了淺低溫是最理想的CPB方式。Qing M等［13］還實驗研究CPB中中心溫度是否可以影響圍術(shù)期全身炎癥反應(yīng)和術(shù)后器官功能障礙，檢測常溫、淺低溫和深低溫CPB圍術(shù)期白細胞活化、內(nèi)皮素釋放、IL-10、TNF-α 水平及 CPB后6h各器官損傷情況，發(fā)現(xiàn)淺低溫CPB組全血白細胞計數(shù)、TNF-α水平明顯比其他組低，而IL-10水平則顯著高于其他組。彈性蛋白酶活性、白三烯B4(LTB4）和內(nèi)皮素水平則不受中心溫度影響，淺低溫器官損傷指數(shù)最低而常溫組最高；所有動物的心臟、肺臟和腎臟功能都與CPB后TNF-α水平密切相關(guān)，表明心臟手術(shù)中TNF-α的生成與術(shù)后各器官功能損傷關(guān)系明確。淺低溫CPB可增加IL-10生成、減少TNF-α生成, 對器官功能保護有利。4 細胞因子對CPB術(shù)后患者的影響 細胞因子網(wǎng)絡(luò)、心衰的細胞因子假說是當前心衰研究的熱點之一。炎性細胞因子參與心衰的發(fā)生發(fā)展已得到普遍承認。細胞因子在達到一定濃度時可引起心衰的一些特征性表現(xiàn)：如左室功能障礙、肺水腫、左室重構(gòu)、致死基因表達、心肌病等�！靶乃サ募毎蜃蛹僬f”認為至少在部分程度上心衰的進程是由于細胞因子對心臟循環(huán)的直接毒性作用，促炎細胞因子對心臟和其他器官產(chǎn)生有害的影響，可以改變心肌收縮力、降低外周血管阻力、增加肺血管阻力，引起CPB術(shù)后的心功能、血流動力學(xué)和呼吸功能的改變。CPB中細胞因子的變化與CPB后并發(fā)癥密切相關(guān)［14］。 目前已有充分證據(jù)表明，持久的炎性細胞因子表達，可使心臟功能顯著下降�；颊哐錞NF-α、IL-6水平升高與左室射血分數(shù)成負相關(guān)［15］，且TNF-α的升高提示預(yù)后不良［16］，在給動物輸注TNF-α后，可以引發(fā)血壓下降，心率增快，每搏作功和左室射血分數(shù)降低及發(fā)熱、酸中毒、白細胞減少等中毒性休克表現(xiàn)，最終導(dǎo)致器官功能衰竭及宿主致病和死亡；CPB 中TNF-α的水平在術(shù)后并發(fā)癥中起著重要的核心作用。另外，Wan S等［1］認為IL-6可以反映CPB術(shù)后炎癥反應(yīng)的程度，它產(chǎn)生于缺血心肌，并引起再灌注后中性粒細胞浸潤的心肌損害，導(dǎo)致CPB術(shù)后左室壁的運動功能障礙。TNF-α、IL-6均可促進誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶增加，使心肌環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)水平升高，鈣內(nèi)流減少。另一方面抑制β腎上腺素能刺激，降低心肌細胞環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平，造成心肌損傷［17］，細胞因子產(chǎn)生快速的或延遲的負性變力作用，可能是由于激活了不同的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。Hennein等［14］在CABG病人中監(jiān)測左室壁的運動功能，并檢測不同時間點IL-6、IL-8的水平，證實CPB后左室壁運動功能障礙與IL-6、IL-8的水平直接相關(guān)，IL-8的血漿水平是嚴重組織損傷的標志之一；IL-10是細胞因子網(wǎng)絡(luò)中一個重要的內(nèi)源性抗炎因子，在轉(zhuǎn)錄水平抑制多種與NFκB相關(guān)的炎性介質(zhì)的基因表達，對抗TNF-α、IL-6、IL-8等促炎細胞因子的作用，減輕SIRS引起的自身組織破壞，對組織器官的損傷起到一定的保護作用。 炎性細胞因子在心室重構(gòu)中也產(chǎn)生重要影響。TNF-α在嚙齒動物有促進肥厚和凋亡的作用［18］。TNF-α通過活化ASK1（一種激活SAPK/JNK和P38信號通路的MAPK激酶），活化P38絲裂原活化蛋白激酶(P38 MAPK)而誘導(dǎo)凋亡［19］。TNF-α和IL-1β都能激活溶膠原的酶系--基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，導(dǎo)致基質(zhì)降解。TNF-α和IL-1都能刺激成纖維細胞增殖，參與心室重構(gòu)，導(dǎo)致左心室擴大。這樣過度激活的前炎性細胞因子通過包括細胞或非細胞成分在內(nèi)的不同機制促成左室重構(gòu)［14］。5 CPB中減輕SIRS采取的預(yù)防措施和策略 為了更好的預(yù)防由細胞因子參與介導(dǎo)的CPB術(shù)后SIRS，減少促炎細胞因子的產(chǎn)生，增加抗炎細胞因子的釋放，從而保護心肌等器官的正常功能，目前采取了多種措施和策略，取得了一定臨床效果。 5.1 CPB管道的肝素化 使之更接近生理狀態(tài)，改善血液與管道材料的生物相容性，減少補體激活，抑制粘附分子的表達，減少了血小板的粘附，從而減少了TNF-α、IL-6、IL-8等的釋放，明顯提高臨床效果。但也有報道［20］說CPB肝素膜化管道并不能減少促炎細胞因子的釋放。 5.2 抑肽酶和類固醇激素在CPB中的應(yīng)用 Hill等［21］報道抑肽酶可減少CPB中TNF-α、IL-6、IL-8的釋放和CD11b的表達。近來研究［22］證實，類固醇激素可減少CPB中的補體激活，抑制TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等的釋放，提高IL-10的水平，利于術(shù)后患者康復(fù)。 5.3 其他措施 如血液超濾、白細胞清除、各種抗炎性細胞因子的單克隆抗體研制等，目的均在于減輕CPB中SIRS的發(fā)生發(fā)展和由此引起的組織損害，防止術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)展。 總之，在CPB后SIRS中，細胞因子激活中性粒細胞、單核巨噬細胞等效應(yīng)細胞，產(chǎn)生效應(yīng)物，造成細胞、組織、器官的損傷，導(dǎo)致CPB術(shù)后多種并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。采取適當措施抑制促炎細胞因子的產(chǎn)生，增加抗炎細胞因子的合成，對減輕CPB后SIRS、改善患者預(yù)后具有重要的意義。但SIRS是一個龐大復(fù)雜的級聯(lián)反應(yīng)，還有許多問題有待進一步探索、了解。在分子水平有效調(diào)控炎癥反應(yīng)的過程可能具有較為廣闊的應(yīng)用前景。參考文獻：［1］Wan S, Desmet JM, Barvais L, et al. Myocardium is a major source of proinflammatory cytokines in patient undergoing cardiopulmonary bypass［J］. J Thorac Cardiovasc Surg ,1996,112(3): 806-811.［2］Liebold A, Keyl L, Birnbaum DE, et al. The heart produces, but lungs consume proinflammatory cytokines following cardiopulmonary bypass［J］. J Cardiothorac Surg, 1999, 15(3): 340-345.［3］Wan S, Leclerc JI, Schmart ZD, et al. Hepatic release of interleukin-10 during cardiopulmonary bypass in steroidpretreated patients［J］. Am Heart J, 1997,133(4): 335-339.［4］Hennein HA, Ebba H, Rodriguez JI, et al. Relationship of the proinflammatory cytokines to myocardial ischemia and dysfunction after uncomplicated coronary revascularization［J］. J Thorac Cardiovasc Surg, 1994, 108(1): 625-636.［5］Kawamura T, Znada K, Okada H, et al. Methylprednisolone inhibits increase of interleukin 8 and 6 during open heart surgery［J］. Can J Anaesth, 1995, 42(3):399-403.［6］Kalfin RE, Engelman RM, Rousou JA, et al. Induction of interleukin-8 expression during cardiopulmonary bypass［J］. Circulation. 1993 Nov;88(5 Pt 2):II401-6.［7］Furunaga A, Tsuboi H, Iton H, et al. Significance of systemic inflammatory response syndrome at cardiopulmonary bypass［J］. Nippon Kyobu Geda Gakkai Zasshi(Japan), 1996, 44(6):790--794.［8］Erez E, Erman A, Snir E, et al. Thromboxane production in human lung during cardiopulmonary bypass: beneficial effect of aspirin? ［J］ Ann Thorac Surg. 1998 Jan;65(1):101-106.［9］Menasche P, Peynet J, Ledeist F, et al. Does temperature in extracorporeal circulation affect neutrophil-endothelium in teractions? ［J］ Arch Mal Coeur Vaiss, 1995, 88(10):1415-1423.［10］Seghage MC, Duchateau J, Bruniaux J, et al. Interleukin-10 release related to cardiopulmonary bypass in infants undergoing cardiac operations［J］. J Thorac Cardiovasc Surg, 1996,111(1):545-553.［11］Grunenfelder J, Zund G, Schoeberlein A,et al. Modified ultrafiltration lowers adhesion molecule and cytokine levels after cardiopulmonary bypass without clinical relevance in adults［J］. J Cardiothorac Surg, 2000, 17(1):77-83.［12］Lichtenstein SV, Abel JG, Panos A, et al. Warm heart surgery experience with long cross-clamp times［J］. Ann Thorac Surg, 1991, 52(4):10009-10013.［13］Qing M, Vazquez-Jimenez JF, Klosterhalfen B, et al. Influence of temperature during cardiopulmonary bypass on leukocyte activation, cytokine balance, and post-operative organ damage［J］. Shock 2001 May;15(5):372-377.［14］Mann DL.Chapter 12, Congestive Heart Failure. Second Edition, Philadelphia:Lippincott Williams &Wilkins, 2000,213-228.［15］陳亞麗,王士昌,趙維江. 充血性心力衰竭患者血清細胞因子變化與腎素血管緊張素系統(tǒng)相關(guān)性的研究［J］. 臨床心血管病雜志, 2001（17）1:26-27.［16］錢方毅. 重視心力衰竭發(fā)病機制中的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞因子系統(tǒng)的研究［J］. 中國循環(huán)雜志,2001,16（4）:243-251.［17］傅廣,趙水平. 心力衰竭患者TNF-α和IL-6的變化及氯沙坦的影響［J］. 中國循環(huán)雜志, 2001, 16（4）:243-245.［18］Bozkurt B, Kribbs SB, Clubb F, et al. Pathophysiologically relevant concentrations of tumor necrosis factor alpha promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats［J］. Circulation, 1998,97:1382-1391.［19］Ichijo H, Nishida E, Irie K, et al. Induction of apoptosis by ASK1, a mammalian MAPKKK that activates SAPK/JNK and P38 signaling pathways［J］. Science,1997,275:90-94.［20］Defraigne JO, Pincemail J, Larbuisson R, et al. Cytokine release and neutrophil activation are not prevented by heparin-coated circuits and aprotinin administration［J］. Ann Thorac Surg, 2000, 69(4):1084-1091.［21］Hill GE, Alonso A, Spurzem JR, et al. Aprotinin and methylprednisolone equally blunt cardiopulmonary bypass induced inflammatory reaction in humans［J］. J Thorac Cardiovasc Surg, 1995,110(5):1658-1662.［22］Brouicki RA, Backer CL, Baden HP, et al. Dexamethosone reduce the inflammatory response to cardiopulmonary bypass in children［J］. Ann Thorac Surg , 2000, 69(5):1490-1495. 來源：體外循環(huán)雜志
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