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P21 ras 基因及其與鼻咽癌關(guān)系的研究進(jìn)展
P21 ras 基因及其與鼻咽癌關(guān)系的研究進(jìn)展[關(guān)鍵詞] 基因 鼻咽癌 研究進(jìn)展
健康網(wǎng)訊: 吳星嬈（綜述） 楊勝剛（審校） 1. p21 ras 基因結(jié)構(gòu) [1] Ras癌基因是應(yīng)用腫瘤細(xì)胞基因組轉(zhuǎn)導(dǎo)小鼠成纖維細(xì)胞并使其在裸小鼠體內(nèi)形成瘤灶篩選克隆的癌基因家族之一。此基因定位于人染色體 6p21.l上，基因全長(zhǎng)85kb，含3個(gè)長(zhǎng)度分別為68bp、450bp、1600bp的外顯子，翻譯起始信號(hào)位于第二外顯子，其cDNA長(zhǎng)約 2.1kb，編碼Mr為21x10 3 、含 495個(gè)氨基酸的蛋白，稱為 p21 ras ，是一種核蛋白。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，ras癌基因家族有三個(gè)結(jié)構(gòu)類似的成員，即Ha-ras、Ki-ras和N-ras。三種Ras蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)的氨基酸末端序列是高度一致的，其區(qū)別主要是羧基末端的20個(gè)氨基酸殘基序列。 2. p21 ras 的功能 2.1 P21 ras 在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中起重要作用。P21 ras 定位于細(xì)胞膜是其被激活的根本前提；核苷酸交換蛋白（GEFs）促使P21 ras 同GDP分離而轉(zhuǎn)同GTP結(jié)合，形成P21 ras -GTP復(fù)合體，從而激活P21 ras ，使細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)開(kāi)放。P21 ras 具有GTP酶活性，可水解GTP為GDP，p21 ras 與GDP結(jié)合而失活，使細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)處于關(guān)閉狀態(tài)。 2.2 P21 ras 基因突變是癌基因激活的一個(gè)重要機(jī)制。Ras基因點(diǎn)突變后p21 ras 氨基端的甘氨酸被其他氨基酸取代而喪失a螺旋，使p21 ras 的GTP酶活性減弱，水解GTP為GDP作用受抑制，p21 ras 持續(xù)與GTP結(jié)合，使細(xì)胞無(wú)休止地分裂和增殖。還發(fā)現(xiàn)p21 ras 的GTP酶活性受兩類調(diào)控蛋白的調(diào)控，一類為鳥(niǎo)苷酸釋放蛋白（GNRP），能使p21 ras －GTP復(fù)合物釋出GTP；另一類為GTP酶激活蛋白（GAP），后者為Mr120x10 3 胞質(zhì)蛋白，當(dāng)其與p21 ras 的氨基端結(jié)合后，可升高p21 ras 的GTP酶活性100倍，加強(qiáng)GTP水解為 GDP，使p21 ras －GTP變?yōu)?p21 ras -GDP，節(jié)制細(xì)胞分裂信息的傳入。GAP對(duì)已發(fā)生點(diǎn)突變的p21 ras 則無(wú)此作用，因 ras基因點(diǎn)突變熱點(diǎn)第 12、13和 61位編碼子正是 GAP與p21 ras 的作用點(diǎn)。由于 p21 ras 與GTP穩(wěn)定地結(jié)合，使細(xì)胞持續(xù)增殖，導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化和惡變。 2.3 Ras癌基因參與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié) [2] 。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí),H-ras癌基因能破壞細(xì)胞染色體的穩(wěn)定性和細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)的功能。Ras對(duì)G1細(xì)胞周期素具有抑制作用，抑制細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞分裂周期。 2.4 Ras蛋白的突變與激活能使某些類型的細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。同時(shí)，在Ras蛋白作用機(jī)制上游的某些蛋白質(zhì)，也是通過(guò)對(duì)ras基因表達(dá)的作用，使細(xì)胞進(jìn)行惡性轉(zhuǎn)化的，其機(jī)制尚未明確。 2.5 Ras癌基因與細(xì)胞程序性死亡的調(diào)節(jié)有關(guān)。實(shí)驗(yàn)表明，將一種顯性負(fù)調(diào)節(jié)V-H-RAS突變體（116Y）基因?qū)氲饺寺运栊园籽〖?xì)胞系K562細(xì)胞中進(jìn)行表達(dá)，可以誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生程序性死亡。 3. p21 ras 與腫瘤 研究發(fā)現(xiàn)，腎細(xì)胞癌、結(jié)腸癌、卵巢癌等都有 P21 ras 基因的表達(dá) [3] 。王翠蓮等 [4] 報(bào)道小腸癌的 P21 ras 陽(yáng)性率為 39.1%，雷訊 [5] 等報(bào)道鼻咽癌的P21 ras 陽(yáng)性率為 45.7%，說(shuō)明P21 ras 表達(dá)異常與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。但 Land等 [6] 提出Ras癌基因的活化及致癌作用，必須與其他癌基因的協(xié)同作用，單個(gè)Ras基因突變激活后，即使其基因產(chǎn)物達(dá)到致癌水平仍不能致癌。在對(duì)大腸腺瘤及腺癌的研究中，k-ras基因突變率檢測(cè)結(jié)果比P53基因突變率高，引起P21蛋白過(guò)度表達(dá)，癌旁粘膜、腺瘤都有不同程度的突變和蛋白表達(dá)，說(shuō)明ras基因突變及P21蛋白表達(dá)是大腸癌發(fā)生的早期事件 ［7］ 。在腺瘤向腺癌轉(zhuǎn)化過(guò)程中起作用，伴ras基因突變的腺癌有較大的惡變傾向 ［8］ 。大腸癌存在k-ras、P53兩種基因突變，提示在大腸癌發(fā)生過(guò)程中存在突變型ras基因與突變型P53基因的協(xié)同作用。同時(shí)，在大腸癌發(fā)生過(guò)程中可能還存在其它癌基因和抑癌基因。Vogelstein [9] 也提出Ras癌基因突變激活及多個(gè)抑癌基因失活（如P53等）與大腸癌的發(fā)生有密切關(guān)系，尤其是抑癌基因的失活更為重要。P21 ras 的過(guò)表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系有多篇報(bào)道。如 P21 Ras 過(guò)表達(dá)與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為81%，而P21 Ras 陽(yáng)性的為55.5%，(P〈0.05），提示P21 Ras 過(guò)表達(dá)與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān) [10] 。 4. P21 Ras 與鼻咽癌 研究顯示 P21 Ras 癌基因主要在鼻咽癌形成早期起作用，鼻咽癌約70－80%有P21 Ras 蛋白的表達(dá)，90%左右有ras基因的突變，但與組織學(xué)類型、分化程度及預(yù)后無(wú)關(guān) [11] 。Porter MJ [12] 等通過(guò)檢測(cè)41例石蠟包埋標(biāo)本檢測(cè)鼻咽癌中P21 Ras 癌基因的表達(dá)，也認(rèn)為P21 Ras 癌基因蛋白在鼻咽癌組織中有較高的陽(yáng)性表達(dá)，陽(yáng)性率為76%，但未發(fā)現(xiàn)其與鼻咽癌患者年齡、性別、家族史、吸煙史及腫瘤分期和五年生存率有關(guān)；而云徑平等 [13] 報(bào)道P21 Ras 過(guò)表達(dá)與有無(wú)伴頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，與鼻咽癌分化程度呈負(fù)相關(guān)，預(yù)示P21 Ras 可作為判斷鼻咽癌預(yù)后的標(biāo)記之一。另有報(bào)道 [14] P21 Ras 表達(dá)率與鼻咽癌臨床分期顯著相關(guān)，但與頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)顯著關(guān)系。同時(shí)檢測(cè)P21 ras 、 P53、CerbB-2表達(dá)比單獨(dú)檢其中之一，可能更有助于估計(jì)鼻咽癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移潛能，所以，關(guān)于P21 ras 與鼻咽癌的關(guān)系有待進(jìn)一步研究 ;此外，體外研究表明 [15] ,突變的ras基因可上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)。在人體，它們之間關(guān)系如何亦有待進(jìn)一步研究。 作者簡(jiǎn)介：吳星嬈，女，主治醫(yī)師。 參考文獻(xiàn) 1. 朱世能，陸世倫. 腫瘤基礎(chǔ)理論.128-129. 2. 成軍. 腫瘤相關(guān)基因. 87-88. 3. Xiong Y,et al.GenesDev,1993,7:1572-1583. 4. 王翠蓮, 等. 長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào). 1998,12:101-103. 5. 雷訊, 等. 臨床耳鼻咽喉科雜志. 1999,13（9）：406-408. 6. Land H.et al.Nature,1983,304:596. 7. Kathleen Forrester, et al. Detection of high incidence ofk-rasoncogenes during human colon tumorigenesis.Nature. 1987,327:298-303. 8. Johannes L. Bos, et al. Prevalence of ras gene mutations in human colorectal cancers. Nature, 1987,327:293-297. 9. Vogelstein B.A genetic model for colorectal tumorigenesis.Cell,1990,61:759 10. 蘭春慧, 等．胃癌及癌前病變中表皮生長(zhǎng)因子受體和p21 ras 蛋白表達(dá)的研究. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志. 2000,10(7)17-18. 11. Ｆield JK，Yiagnisis M，et al.levels of ras p21 oncogene expression correlation with clinical outcome in head and neck squamous cell carcinoma.Eur J Surg Oncol,1992,18:168. 12. Porter MJ, Field JK, Leung SF,Acta Otolaryngol 1994 Jan,114(1):105-9. 13. 云徑平. 中山醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào). 1999,20（1）：59-60. 14. 王一紅, 等. 實(shí)用腫瘤學(xué)雜志. 1999,13（2）106-108. 15. 李曉明綜述. 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體與腫瘤血管形成. 國(guó)外醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)分冊(cè). 1997,24(1):11.
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