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體外循環(huán)中肝素涂層管道應(yīng)用的進(jìn)展
體外循環(huán)中肝素涂層管道應(yīng)用的進(jìn)展[關(guān)鍵詞] 體外循環(huán) 肝素 涂層 管道 綜述
健康網(wǎng)訊: 盧 蓉，范慧敏（綜述），劉中民（審校）（同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院心胸外科，上海 200120） 最好的血液相容表面莫過(guò)于血管內(nèi)皮細(xì)胞。有研究表明，微血管內(nèi)皮細(xì)胞表面存在著肝素樣分子和其他生物活性物質(zhì)，可防止局部血栓形成。如能把肝素結(jié)合在人工材料的表面，有可能使人工材料部分模擬人體血管內(nèi)皮功能，避免血栓的形成，增加人工材料的生物相容性。1963年Gott等［1］首次采用離子結(jié)合方式將肝素與合成材料結(jié)合，以增加人工血管的抗血栓特性。此后人們發(fā)現(xiàn)肝素涂層材料可有效提高聚合材料的生物相容性，從而減輕術(shù)后全身炎癥反應(yīng)。1 肝素涂層材料的原理與構(gòu)造 1.1 離子結(jié)合方式 是利用肝素本身含有大量負(fù)電荷，用陽(yáng)離子表面活性劑或含有陽(yáng)離子的聚合物涂抹于材料表面，通過(guò)電荷來(lái)吸附肝素分子。目前市場(chǎng)上的Duraflo II表面（Baxter Healthcare Corp，Bentley Laboratories Divition，Irvine,Calif.）即是采用離子結(jié)合方式。 1.2 共價(jià)結(jié)合方式 是通過(guò)特殊共價(jià)鍵使肝素分子結(jié)合于材料表面。使用碳化二亞胺把肝素連接到水解聚甲基丙烯酸甲酯上；肝素再通過(guò)戊二醛以共價(jià)鍵結(jié)合在聚乙烯醇上。共價(jià)鍵結(jié)合需要特殊的化學(xué)反應(yīng)，把肝素結(jié)合到聚合材料表面。對(duì)CPB用品來(lái)說(shuō)，每個(gè)部分材料的表面均需獨(dú)立地進(jìn)行肝素涂層。此種方法可使肝素活性降低，隨使用時(shí)間延長(zhǎng)逐漸損耗，在某些情況下可能導(dǎo)致設(shè)備表面物理性損害。其可能的原因是肝素作為一種粘多糖在共價(jià)鍵結(jié)合的過(guò)程中活性常發(fā)生改變。目前市售Carmeda生物活性表面（Carmeda BioActive Surface, Carmeda, Stockholm, Sweden，CBAS）即是采用共價(jià)結(jié)合方式。 1.3 物理結(jié)合方式 是用肝素分子與聚合材料混合，在血液接觸面緩慢釋放肝素分子，達(dá)到抗血栓形成的作用。 1.4 結(jié)合方式的評(píng)價(jià) 從現(xiàn)有的報(bào)道來(lái)看，共價(jià)鍵結(jié)合的材料性能可能更好一些。研究發(fā)現(xiàn)，與Duraflo II相比，CBAS能顯著降低常溫CPB中組織纖溶酶原激活物，補(bǔ)體及白細(xì)胞激活也明顯減少［2-4］。Moen等［3］ 研究了兩種表面對(duì)血液激活的影響。與CBAS組相比，Duraflo II組乳鐵蛋白及MPO的釋放明顯增加；且前者TCC形成及白細(xì)胞激活最少。關(guān)于肝素涂層管道（heparin-coated circuits, HCC）對(duì)術(shù)后結(jié)果的影響，研究表明，Carmeda組在術(shù)后拔管時(shí)間、住院時(shí)間和節(jié)約費(fèi)用方面都顯著低于Duraflo II組［5］。Ovrum等報(bào)道［6］在常規(guī)冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)中減少全身肝素用量，使用這兩種類型管道，均有良好臨床效果，但兩者相比并無(wú)明顯差異。2 肝素涂層管道的臨床應(yīng)用 初期臨床應(yīng)用中僅能在膜肺上涂抹肝素。單純應(yīng)用肝素涂層膜肺（HCO）可減輕纖維蛋白原、凝血因子X(jué)II和高分子激肽原消耗，減少血漿補(bǔ)體C3a和游離血紅蛋白水平，并且不影響氣體交換［7］。目前已有完全肝素涂層的CPB管道、氧合器、過(guò)濾器、插管等，使得正確評(píng)價(jià)和臨床應(yīng)用肝素涂層管道成為可能。 人們最初使用HCC主要是為了減少肝素用量以便于減少術(shù)后失血及需血量。研究表明肝素本身可以引起纖溶和血小板的功能障礙［8］，這些副作用是劑量依賴性的；肝素-魚(yú)精蛋白復(fù)合物可以通過(guò)經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體［9］。應(yīng)用肝素涂敷管道是減少肝素用量的唯一方法，從而有效地減少肝素和魚(yú)精蛋白帶來(lái)的副作用。對(duì)于HCC時(shí)肝素減量問(wèn)題，目前尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)，然而多數(shù)作者認(rèn)為使用HCC時(shí)減少全身肝素用量是安全的。 2.1 肝素用量 關(guān)于采用小劑量全身肝素化的肝素涂層管道（LSH-HCC）時(shí)的肝素用量及ACT時(shí)間，各家報(bào)道不一。肝素劑量在1~1.5mg/kg之間，ACT時(shí)間在150 ~280s之間［10-15］。 qvrum等［12］ 在CPB中所用標(biāo)準(zhǔn)為：（1）LSH-HCC：肝素：100IU/kg； ACT>250s；（2）全劑量全身肝素化的肝素涂層管道（FSH-HCC）：肝素：400IU/kg ；ACT>480s。Seggesser等［16，17］所用的標(biāo)準(zhǔn)為：（1）FSH-HCC：體內(nèi)肝素用量為300IU/mg；預(yù)充液內(nèi)為 5000IU/L；ACT>480s；（2）LSH-HCC：體內(nèi)肝素用量為100IU/mg；預(yù)充液內(nèi)為1000IU/L；ACT>180s。 2.2 臨床研究 研究結(jié)果表明，肝素涂層管道可減少病人術(shù)后失血和庫(kù)血用量［16,18］，縮短拔管時(shí)間［30］，在減少肝素用量時(shí)更明顯［15-17］。應(yīng)用小劑量肝素化的HCC時(shí)，能抑制補(bǔ)體激活［11,13］，使粒細(xì)胞激活減少［19］，對(duì)纖維蛋白原、D-二聚體、b-TG及血小板計(jì)數(shù)等方面的影響與FSH無(wú)差異［18］；并能明顯減少心律失常發(fā)生率［32, 33］。病人在ICU停留時(shí)間及住院時(shí)間縮短，住院費(fèi)用減少［15］。從而抵消了使用HCC增加的費(fèi)用。在兒童，HCC時(shí)病人術(shù)后中心體溫明顯下降［29］，與減少I(mǎi)L-6與循環(huán)中補(bǔ)體水平，降低炎癥反應(yīng)有關(guān)［34］。也有報(bào)道肝素涂層管道可減輕冠脈搭橋?qū)Σ∪诵g(shù)后認(rèn)知能力的損害，可能因?yàn)闇p少白細(xì)胞粘附聚集于腦血管床［37］。Ranuci等［38］比較了鼓泡式氧合肺、常規(guī)膜肺和肝素涂沫膜肺的效果。結(jié)果表明，肝素涂沫膜肺可以減輕肺的功能失常。Hamada等［43］報(bào)道冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)中肝素管道與去白細(xì)胞濾器同時(shí)使用能減輕炎癥反應(yīng)和肺功能的損害。Jansen［42］ 研究認(rèn)為，抑肽酶預(yù)充的HCC管道明顯減少病人在ICU停留時(shí)間，降低并發(fā)癥的發(fā)生率，減少住院費(fèi)用。 qvrum等［14］觀察到LSH-HCC組的β-TG及TAT復(fù)合物在CPB結(jié)束時(shí)明顯低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組，PF1,2、纖維蛋白原、D-二聚體及血漿纖溶酶-抗纖溶酶復(fù)合體各組無(wú)差別；認(rèn)為與FSH-HCC相比，LSH-HCC并不增加血栓形成的機(jī)會(huì)，小劑量全身肝素化的HCC是安全的。對(duì)于凝血酶來(lái)說(shuō)，目前所用小劑量肝素在允許的范圍內(nèi)；標(biāo)準(zhǔn)劑量肝素對(duì)凝血系統(tǒng)沒(méi)有任何有益的影響。 有學(xué)者對(duì)高危病人術(shù)中使用HCC進(jìn)行評(píng)價(jià)［40］。并以ICU停留時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間及是否出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥作為評(píng)價(jià)術(shù)后病人整體情況的指標(biāo)。從全組病人或MV組病人來(lái)看，HCC均明顯改善了這些指標(biāo)。McCarthy［41］探討再次心臟手術(shù)病人使用HCC能否改善臨床結(jié)局。結(jié)果表明，使用HCC沒(méi)有出現(xiàn)任何副作用；需要大量輸血的病人明顯減少，再次換瓣病人在ICU需血量明顯減少。對(duì)急、重癥病人，抗凝禁忌癥的患者、不能脫機(jī)的病人需要長(zhǎng)期機(jī)械性循環(huán)輔助者及使用ECMO者，可考慮使用肝素涂層管道，減少甚至不使用肝素進(jìn)行轉(zhuǎn)流，有望獲得成功［20,25］。 也有臨床效果不明顯的報(bào)道［14,35,36］。不同肝素涂層管道對(duì)臨床影響并無(wú)差異［6,12］。Steinberg［39］研究發(fā)現(xiàn)HCC對(duì)QS/Qt沒(méi)有影響，可能的原因是預(yù)充液中加了蛋白質(zhì)，后者在CPB之前可以沖刷掉大部分包被的肝素。也有報(bào)道認(rèn)為再次手術(shù)HCC時(shí)并不能改善臨床進(jìn)程。并指出為使HCC更有利，需采取以下措施：減少肝素用量，避免心包積血回輸［28］。 一些學(xué)者批評(píng)減少肝素用量，認(rèn)為這可以增加凝血酶形成和纖維蛋白微栓的危險(xiǎn)［26］。Cheung等［27］報(bào)道HCC時(shí)使用1mg/kg的肝素可見(jiàn)心內(nèi)凝塊形成。Muehrcke 等［28］在不進(jìn)行全身肝素化而使用HCC行生命支持時(shí)，也發(fā)現(xiàn)心內(nèi)普遍有血凝塊形成。很明顯需要進(jìn)一步研究以確定使用HCC的最安全措施。 2.3 LSH-HCC時(shí)應(yīng)注意的事項(xiàng) 許多的研究表明，在臨床上應(yīng)用小劑量肝素HCC是有效的和安全的。然而應(yīng)當(dāng)注意其局限性［31］。應(yīng)當(dāng)確認(rèn)那些AT III缺乏和血液呈高凝狀態(tài)者，術(shù)中避免血液瘀滯，避免應(yīng)用那些對(duì)凝血機(jī)制的平衡有影響的藥物，所有這些對(duì)避免術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥是非常重要的。 Segesser［16，17］等指出，小劑量肝素應(yīng)用指征為病人在標(biāo)準(zhǔn)肝素化有危險(xiǎn)時(shí)，此時(shí)必須有合適的外科技術(shù)和嚴(yán)格的灌注條件方能保證手術(shù)的安全。小劑量肝素化的HCC時(shí)，要注意以下三種情況：⑴ 全流量：> 2L/min，連續(xù)數(shù)h仍安全；⑵ 低流量：1 ~ 2L/min，短時(shí)間（數(shù)分鐘）內(nèi)是安全的，如果需要延長(zhǎng)低流量時(shí)間，應(yīng)同時(shí)延長(zhǎng)ACT時(shí)間；⑶ 微流量：< 1L/min, 能維持?jǐn)?shù)秒鐘，盡量避免出現(xiàn)這種情況；停循環(huán)其間應(yīng)全量肝素化。 小劑量肝素化HCC時(shí)有可能出現(xiàn)的問(wèn)題及解決辦法見(jiàn)下表。 Dowling等［20］ 認(rèn)為，在無(wú)全身抗凝的情況下，使用HCC應(yīng)注意以下幾個(gè)方面：⑴ 術(shù)前AT III需正常；⑵ 插管后即轉(zhuǎn)流；⑶ 保持CPB高流量：2.5L/min；⑷ 注意出血及引流血的抗凝回收；⑸ 不用滾壓泵吸引器。 表2 小劑量肝素化HCC時(shí)有可能出現(xiàn)的問(wèn)題及解決辦法 ------------------------------------------------------------------------ 潛在問(wèn)題 處理方法------------------------------------------------------------------------AT III 水平 低 增加ATIII或使用新鮮冰凍血漿 ACT 對(duì)負(fù)荷量肝素不敏感 增加ATIII或使用新鮮冰凍血漿 CPB開(kāi)始 插管中可能出現(xiàn)血凝塊 與靜脈系統(tǒng)或儲(chǔ)血池連通 心外吸引儲(chǔ)血室 可能堵塞 避免吸引凝血塊 更換儲(chǔ)血池 靜脈管道空氣阻塞 停泵時(shí)可能出現(xiàn)凝血塊 再循環(huán)（局部回路） CPB中停泵 凝塊形成可能 增加流量或肝素 停循環(huán) 凝塊形成可能 全肝素化 CPB結(jié)束 凝塊形成可能 再循環(huán)（局部回路） 中和后血液回收 凝塊形成可能 紅細(xì)胞沖洗裝置 氧合器中血回輸 凝塊形成可能 紅細(xì)胞沖洗裝置------------------------------------------------------------------------不明原因問(wèn)題 全肝素化------------------------------------------------------------------------3 結(jié)論 肝素涂層管道是提高生物相容性的有效方法之一，可減輕由于血液與異物接觸引起的全身炎癥反應(yīng)，提高轉(zhuǎn)流過(guò)程的安全性，其臨床意義正在得到越來(lái)越多學(xué)者的認(rèn)可。尤其作為減少甚至不使用肝素的唯一方法，可減少應(yīng)用大劑量抗凝劑帶來(lái)的并發(fā)癥，在某些特殊情況下，發(fā)揮了令人滿意的作用。但肝素涂管道并不能達(dá)到理想的生物相容性，仍具有一定的局限性。隨著對(duì)肝素涂層管道研究的不斷深入，產(chǎn)品設(shè)計(jì)和制造工藝的不斷提高，最終肝素涂層管道會(huì)在臨床上得到廣泛的應(yīng)用。參考文獻(xiàn)：［1］Gott VL, Whiffen JD, Dutten RC. 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