血小板源性生長因子與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及成熟

血小板源性生長因子與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及成熟[關(guān)鍵詞] 血小板 神經(jīng)系統(tǒng)

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 1 概述    血小板源性生長因子是由多種細胞產(chǎn)生能刺激平滑肌細胞、膠質(zhì)等細胞增生的多肽，具有廣泛的生理活性。近年來研究發(fā)現(xiàn)其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛表達，對神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細胞的生長及發(fā)育發(fā)揮重要作用。同時，其過度表達又可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)增生性疾病。血小板源性生長因子（PDGF），是由A、B兩條多肽鏈通過二硫鍵連接而成的同型或異型二聚體。包括三種形式:PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB。分子量為28～35KD。A鏈分子量為16KD，B鏈為14KD。A、B鏈基因分別位于第7、22號染色體。近兩年來發(fā)現(xiàn)的PDGF家族的另一形式:PDGF-C，其為一多結(jié)構(gòu)域蛋白。其N末端與neuropilin細胞外CUB區(qū)域同源，而C末斷稱為生長因子區(qū)域（GFD），其與PDGF-A有23%的同源，PDGF-CC可與PDGF-αα、PDGF-αβ受體結(jié)合。PDGF-CC的促有絲分裂活性要強于PDGF-AA，與PDGF-BB、PDGF-AB的活性相當或有更強的有絲分裂活性。    PDGF性質(zhì)很穩(wěn)定，暴露到1%的十二烷基硫酸鈉、4M的胍鹽酸或加熱到100℃仍保持其生物學(xué)活性。血漿內(nèi)PDGF含量較低，半衰期一般短于2min。PDGF生物學(xué)特征主要有三方面，一是促分裂效應(yīng)，PDGF能刺激血管平滑肌細胞、成纖維細胞、膠質(zhì)細胞的分裂增生。二是趨化活性，對中性粒細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞有趨化性。三是具有縮血管活性。    PDGF發(fā)揮其作用必須與靶細胞上的酪氨酸激酶受體相結(jié)合。PDGF和PDGF受體結(jié)合后引起受體的自動磷酸化，為底物蛋白與之結(jié)合提供了位點，這些底物蛋白均有一個保守的結(jié)構(gòu)片段，即同源片段2（SH2） ［1］ 。SH2是一段大約含有100個氨基酸殘基的保守序列，其在介導(dǎo)受體信號傳導(dǎo)中起重要作用。PDGF受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)目前已有很多研究。cAMP依賴的蛋白激酶可被PDGF激活;而cAMP依賴的蛋白激酶又反過來抑制被PDGF激活的細胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。這一抑制是通過磷酸化信號傳導(dǎo)通路中的蛋白而實現(xiàn)的。而且，血管緊張素Ⅱ可以阻礙PDGF-BB誘導(dǎo)的血管平滑肌細胞的DNA合成。PDGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的一個顯著特征就是:信號強度是由刺激和抑制信號同時激活來調(diào)節(jié)，PDGF受體誘導(dǎo)的酪氨酸磷酸化與PDGF誘導(dǎo)的酪氨酸磷酸酶激活相平衡。許多對PDGF反應(yīng)的細胞是基質(zhì)依賴性的。也就是這些細胞的生長依賴周圍基質(zhì)分子。其接觸由整合素所介導(dǎo)。整合素是基質(zhì)分子的跨膜受體。PDGF可以刺激α 2 -整合素mRNA的合成。2 PDGF及其受體在神經(jīng)系統(tǒng)中的表達    Heldin報道在培養(yǎng)的新生小鼠Ⅰ-型星形膠質(zhì)細胞、腦組織以及視神經(jīng)上，存在編碼PDGF-A的mRNA。在12天胚胎大鼠的脊髓神經(jīng)元上有PDGF的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物。在15天大鼠胚胎的腦組織里也檢測到PDGF-A的mRNA，但處于較低的水平，18天時，在外周神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元里可發(fā)現(xiàn)較高水平的PDGF-A的mRNA。在18天的大鼠胚胎脊髓和背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中可檢測到PDGF-A蛋白。PDGF-A還在成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的大多神經(jīng)元上表達，如大腦皮層、海馬、紋狀體、丘腦、下丘腦、脊髓和背根神經(jīng)節(jié)。而PDGF-A在神經(jīng)膠質(zhì)細胞上的表達很低。因此在發(fā)育階段時，PDGF-A在神經(jīng)元上先于在神經(jīng)膠質(zhì)細胞上表達。靈長類動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，PDGF-B蛋白廣泛表達。海馬、下丘腦的垂體后系統(tǒng)、杏仁核、腦干的下橄欖核等區(qū)域表達最強。大腦皮層、丘腦、基底神經(jīng)節(jié)和脊髓等區(qū)域次之，在大腦的浦肯野神經(jīng)元表達最弱。    α-PDGFR的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物主要在神經(jīng)膠質(zhì)細胞中表達。成熟的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元也表達α-PDGFR。中樞神經(jīng)系統(tǒng)許多神經(jīng)元上都有β-PDGFR的表達，在海馬錐體細胞、皮層顆粒細胞、基底神經(jīng)節(jié)、脊髓三叉神經(jīng)節(jié)等神經(jīng)元上表達最強，在大腦皮層、齒狀回、嗅前核、基底核、丘腦、中腦、前庭核、蝸狀核等神經(jīng)元上表達稍弱。    PDGF是由神經(jīng)元胞體而不是軸突分泌 ［2］ 。PDGF在外周神經(jīng)系統(tǒng)中也有表達。培養(yǎng)的新生小鼠Schwann細胞中可見到β-PDGFRmRNA的表達，但不表達PDGF-B的mRNA，長期培養(yǎng)的Schwann細胞可表達PDGF-B、β-PDGFR、α-PDGFR的mRNA。小鼠坐骨神經(jīng)均可表達PDGF-B、β-PDGFRmRNA、β-PDGFmRNA。3 PDGF在神經(jīng)系統(tǒng)    發(fā)育過程中的作用在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中，PDGF發(fā)揮重要作用。研究表明，缺乏α-PDGFR受體的純合子小鼠妊娠11天死亡，神經(jīng)板變形，卵黃囊卷曲和肥大，中胚層缺失。而存活16天的此種小鼠的腦發(fā)育異常。一些動物則缺乏視球，脈絡(luò)叢生長異常。PDGF-B基因敲除的小鼠雖然出現(xiàn)嚴重的腎功能、心血管異常，PDGF-A基因敲除小鼠出現(xiàn)肺泡發(fā)育異常，但這些動物均未發(fā)現(xiàn)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的明顯異常。缺乏β-PDGFR受體的小鼠，中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)發(fā)育未見異常 ［3］。因此，同α-PDGFR在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中的作用相比，PDGF-B、PDGF-A、β-PDGFR在胚胎中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及分化過程中的作用不明顯。但是這并不排除這些突變小鼠有輕微的發(fā)育異常存在。所在，PDGF在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用還需進一步研究探討。    PDGF在膠質(zhì)細胞發(fā)育過程中同樣具有重要作用。PDGF可促進少突膠質(zhì)細胞祖細胞的增生［4］ 。Ⅰ-型星形膠質(zhì)細胞可以分泌PDGF，而PDGF又可反過來刺激祖細胞增生。bFGF可以調(diào)節(jié)PDGF促少突膠質(zhì)細胞祖細胞增生的作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘形成過程中被精確調(diào)控。PDGF和其受體在大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)少突膠質(zhì)細胞祖細胞的增生過程中起局部調(diào)節(jié)作用 ［5］。PDGF，NRG等可促使髓鞘形成 ［6］ 。Barres認為軸突活動可以控制PDGF的合成和分泌。PDGF不僅在少突膠質(zhì)細胞的分化過程發(fā)揮重要的作用，而且促進它們向特殊部位遷移。在神經(jīng)視網(wǎng)膜膠質(zhì)細胞的發(fā)育和遷移過程中，PDGF同樣發(fā)揮重要作用。α-PDGFR陽性的星形膠質(zhì)細胞在大約生后1天可從視神經(jīng)頭部遷移穿過視網(wǎng)膜的表面。給予抗α-PDGFR抗體可抑制視網(wǎng)膜星形膠質(zhì)細胞的正常遷移。過量表達PDGF-A的轉(zhuǎn)基因小鼠，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞出現(xiàn)星性膠質(zhì)細胞的增生。因此，PDGF-A/α-PDGFR的相互作用，對于發(fā)育中的神經(jīng)視網(wǎng)膜星形膠質(zhì)細胞網(wǎng)絡(luò)正常形成具有重要作用。4 PDGF在成熟神經(jīng)系統(tǒng)中的作用    PDGF在調(diào)節(jié)配體門控的離子通道中發(fā)揮著重要的作用。GABA、NMDA受體是PDGF在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用的靶目標。在鼠海馬CA1區(qū)錐體細胞，PDGF-BB與受體結(jié)合后對GABA依賴的抑制性突觸后電位（IPSC）產(chǎn)生長時程抑制。同時對NMDA受體依賴的興奮性突觸后電位（EPSC）也產(chǎn)生長時程抑制，在加入PDGF后，對IPSC的抑制5min達到高峰，經(jīng)過35min的沖洗，這種抑制僅能部分逆轉(zhuǎn)，而對EPSC的抑制在沖洗后至少保持20min。這種雙重抑制可能保持正常的長時程電位。    PDGF也可調(diào)節(jié)電壓門控的離子通道，PDGF受體激活可抑制鉀通道的電流幅度，這種抑制依賴于PKC的激活。PDGF是否影響神經(jīng)元上其他電壓門控的離子通道，還有待于進一步研究。PDGF受體激活可使培養(yǎng)的小鼠皮層神經(jīng)元和海馬神經(jīng)元的許多蛋白磷酸化。其中最主要的是ATP酶。由于ATP酶對神經(jīng)元的正常代謝發(fā)揮重要作用，所以PDGF受體的激活可觸發(fā)信號傳導(dǎo)途徑，從而調(diào)節(jié)神經(jīng)元的能量代謝，參與神經(jīng)元的正�；虿±砘顒�。 5 PDGF在神經(jīng)系統(tǒng)的異常增生    PDGF可促進間質(zhì)來源的細胞增殖，膠質(zhì)細胞過度增殖可引起增生性病變。PDGF過度表達可引起少突神經(jīng)膠質(zhì)細胞瘤、星形膠質(zhì)細胞瘤。PDGF對于視網(wǎng)膜的正常發(fā)育必不可少。但其過度表達可能引起增生性視網(wǎng)膜病變。例如增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變。視網(wǎng)膜光感受器上過度表達PDGF-B的轉(zhuǎn)基因小鼠出現(xiàn)視網(wǎng)膜剝離。組織病理學(xué)表明，此轉(zhuǎn)基因小鼠的膠質(zhì)細胞、內(nèi)皮細胞、上皮細胞在生后7天增生，內(nèi)皮細胞、膠質(zhì)細胞侵入視網(wǎng)膜產(chǎn)生牽引使視網(wǎng)膜剝離，而深層毛細血管網(wǎng)未形成 ［7］ 。運用轉(zhuǎn)基因小鼠（將PDGF-cDNA轉(zhuǎn)入小鼠）研究生后PDGF-B過度表達的結(jié)果表明腦大體形態(tài)學(xué)正常，但在細胞水平有所改變;白質(zhì)束如胼胝體和小腦髓質(zhì)細胞明顯增多。少突膠質(zhì)祖細胞和星形膠質(zhì)細胞增生。然而，在成年小鼠轉(zhuǎn)入PDGF-B基因后，髓鞘正常，少突膠質(zhì)細胞數(shù)量正常。在人的膠質(zhì)細胞瘤有PDGF和其受體的聯(lián)合表達。在發(fā)育中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，細胞因子生長相關(guān)癌基因（GRO1）和PDGF-A調(diào)節(jié)少突膠質(zhì)祖細胞的細胞數(shù)量。在人神經(jīng)膠質(zhì)細胞瘤中，GRO1蛋白和其受體、PDGF-A和其受體高表達 ［8］。Dai等 ［9］ 發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)的神經(jīng)膠質(zhì)細胞中，給予PDGF-B后，可引起星形膠質(zhì)細胞和神經(jīng)干細胞增殖。    綜上所述，PDGF的正常表達對于神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和成熟起著重要的作用。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，尤其是分子生物學(xué)的發(fā)展，臨床上可望用其激動劑來治療有發(fā)育缺陷的病人。同時，其拮抗劑可望用于治療神經(jīng)系統(tǒng)增生性疾病。參考文獻1 Pawson T，Scott JD.Signaling through scaffold，anchoring，and adaptor proteins.Science，1997，278:2075-2080.2 Fruttiger M，Calver AR，Richardson WD.Platelet-derived growth factor is constitutively secreted from neuronal cell bodies but not from axons.Curr Biol，2000，10（20）:1283-1286.3 A.Orr-Urtreger，M.T.Bedford，M.S.Do.Developmental expression of the alpha receptor for 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