sahara綜合征的研究進(jìn)展

sahara綜合征的研究進(jìn)展[關(guān)鍵詞] sahara綜合征

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sands of sahara syndrome又稱為diffuse lamellar keratitis或shifting sands phenomenon。是準(zhǔn)分子激光手術(shù)后的并發(fā)癥之一。這種神秘的LASIK術(shù)后角膜層間的炎癥最早于1998年3月由Smith和Maloney報(bào)道，被描述為一種于LASIK手術(shù)后短時間發(fā)生的、特殊的、非感染性的、有刺激癥狀的反應(yīng)。究其發(fā)病原因，與手術(shù)設(shè)施及器械上的內(nèi)毒素有關(guān)，這一點(diǎn)已通過動物實(shí)驗(yàn)被證實(shí) ［1］ 。1 發(fā)病機(jī)制對于SSS的病因目前尚不明確，但國外研究一致認(rèn)為它是一種無菌性炎癥，因其對抗生素治療不敏感，并且微生物培養(yǎng)結(jié)果為陰性。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為SSS的發(fā)生與手術(shù)環(huán)境有關(guān)。Maddox在過去的2年中共發(fā)現(xiàn)了24例SSS患者，其中大多數(shù)發(fā)生在第1年，經(jīng)過對手術(shù)器械精心消毒后，SSS的發(fā)生率顯著下降。盡管其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但可以肯定它與許多因素相關(guān)，包括手術(shù)醫(yī)師的操作熟練程度、術(shù)前使用聚維酮碘 ［2］ 、術(shù)中殘留的金屬碎片 ［3］ 、源于眼瞼或瞼板腺分泌物的污染 ［4］ 、手套滑石粉、角膜上皮損傷后的繼發(fā)感染、使用被污染的表面麻醉藥物、細(xì)菌釋放的外毒素及內(nèi)毒素、角膜刀潤滑油 ［2］ 等�，F(xiàn)將其中幾種觀點(diǎn)分述如下:（1）細(xì)菌細(xì)胞壁假說 ［5］ :該假說認(rèn)為用于LASIK術(shù)中的微型角膜刀及沖洗套管可能被細(xì)菌污染的結(jié)果。與SSS相關(guān)的細(xì)菌多為革蘭陰性菌，因該類細(xì)菌在死亡后不能產(chǎn)生內(nèi)毒素，但可在未經(jīng)正確清洗的器械，或者在加壓滅菌器儲藏液及其內(nèi)部管道中生長。當(dāng)這些未經(jīng)消毒的器械留置過夜時細(xì)菌便大量繁殖，次日術(shù)前消毒器械時，加壓滅菌器可以殺滅繁殖的細(xì)菌，但死亡后的革蘭陰性菌釋放耐熱的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS），它的熱解毒效應(yīng)需要在250℃的高溫下持續(xù)2h，而常規(guī)的術(shù)前器械消毒是在137℃的溫度下消毒10min，所以不能使LPS去毒化。這種耐熱的LPS可以導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，并且在較短的時間內(nèi)分解角膜基質(zhì)層的膠原質(zhì)。脂質(zhì)A是LPS導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵性的毒性成分。Lawless提出有許多藥物可以限制LPS，對眼科醫(yī)師來說，唯一可選用的藥物是多粘菌素。多粘菌素是一種多肽抗生素，它可以限制中和脂質(zhì)A的許多生物活性，但臨床上并沒有將它應(yīng)用到SSS的治療中。因?yàn)樗�只對SSS的早期階段有效，而進(jìn)一步的治療尚需依靠皮質(zhì)激素。Doane提出一旦發(fā)生了SSS，所有的手術(shù)器械及加壓滅菌器均應(yīng)檢測內(nèi)毒素水平，更加重要的是要分辨由某一特殊病因所致的SSS病例和由內(nèi)毒素污染導(dǎo)致的爆發(fā)流行。盡管Probst對手術(shù)器械進(jìn)行了特殊消毒，并且在術(shù)后第2天給患者局部滴用皮質(zhì)類固醇藥液，但在500例患者中仍有1例發(fā)生了SSS，所以細(xì)菌細(xì)胞壁假說可能并非SSS發(fā)生的唯一解釋。（2）上皮缺陷學(xué)說 ［6］ :Gimbel認(rèn)為導(dǎo)致這種層間炎癥反應(yīng)最重要的因素是上皮缺陷。在Gimbel的研究所里，這種LASIK術(shù)后發(fā)生的層間沙粒反應(yīng)患者均存在上皮缺陷。Gimbel一旦發(fā)現(xiàn)上皮缺陷，立即使用接觸透鏡，密 切觀察病變進(jìn)展并局部應(yīng)用激素治療，但Gimbel并未對二者之間的聯(lián)系作進(jìn)一步的闡述。SSS的臨床表現(xiàn)、病程及其對激素治療的敏感性均提示為典型的急性多形核白細(xì)胞炎癥反應(yīng)。許多因素與其有關(guān)，如瞼板腺分泌物、加壓滅菌器或超聲凈化系統(tǒng)中的細(xì)菌所釋放的內(nèi)毒素、積聚在非一次性使用套管中的物質(zhì)。在Gimbel的研究所里，對用來清洗器械的去離子水進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，結(jié)果培養(yǎng)出假單胞菌。Holland和Stockstill等人曾經(jīng)對2個臨床調(diào)查組進(jìn)行研究，來證實(shí)SSS與LASIK術(shù)后上皮缺陷與加壓滅菌器的內(nèi)毒素釋放細(xì)菌污染之間的關(guān)系 ［7］ ，A組研究對象是在一次SSS的爆發(fā)流行中，隨訪時間至術(shù)后4個月;而B組研究對象是在SSS爆發(fā)流行之后，隨訪時間至術(shù)后10個月，實(shí)驗(yàn)測試包括SSS的發(fā)病率、上皮缺陷、加壓滅菌器的細(xì)菌培養(yǎng)，在A組中所有存在上皮缺陷的患者接受每2h一次的1%潑尼松龍滴眼劑治療，A組其他患者及B組所有患者均接受每天1次的妥布霉素聯(lián)合地塞米松治療，結(jié)果表明A組7374只眼睛共有45只發(fā)生了SSS（0.6%），其中38只眼存在上皮缺陷（84%）;B組2127只眼睛中有7只發(fā)生了SSS（0.3%），均存在上皮缺陷（100%）。在A組調(diào)查期間，所有滅菌器、蓄水池均培養(yǎng)出革蘭陰性菌，而B組是在SSS爆發(fā)流行之后，并且有效的消毒措施已經(jīng)開始以后，結(jié)論為盡管局部頻繁滴用激素治療，上皮缺陷在84%A組SSS患者中是一項(xiàng)危險(xiǎn)因素，而細(xì)菌內(nèi)毒素的存在可能是SSS發(fā)生的協(xié)同因素，B組在加壓滅菌器蓄水池細(xì)菌污染被控制之后，所有SSS患者（0.3%）均與上皮缺陷相關(guān)（100%）。2 臨床病理Buhren等利用共焦顯微鏡對彌漫性板層角膜炎的臨床病理進(jìn)行了研究，其觀察結(jié)果表明，彌漫性板層角膜炎是一種局限于板層內(nèi)的炎癥反應(yīng)。其特征性的表現(xiàn)為:角膜上皮、后基質(zhì)和內(nèi)皮層正常，層間前基質(zhì)內(nèi)可見約10～15μm的圓形或橢圓形的細(xì)胞，其中部分細(xì)胞內(nèi)可見偏心的高反射性的核結(jié)構(gòu)和低反射性的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu);而層間則可見約8～10μm的小的高反射性的細(xì)胞聚集成簇或線狀，其核可變成圓形突出或凹陷，有些位點(diǎn)可見明顯的線狀結(jié)構(gòu)（長30～100μm，直徑10μm）。這些“針狀”或“紡錘狀”結(jié)構(gòu)組成反射性的物質(zhì)，呈顆�；颉拌F軌狀”的外觀，而非均一的結(jié)構(gòu)。而LASIK術(shù)后未發(fā)生彌漫性板層角膜炎者，其層間及層間前基質(zhì)內(nèi)除角膜細(xì)胞外，未見其他細(xì)胞出現(xiàn) ［8］ 。3 臨床表現(xiàn)分期Eric J.Lindbarger將之分為4期 ［9］ 。3.1 第1期 以白色顆粒狀細(xì)胞出現(xiàn)在角膜瓣的邊緣、視軸范圍以外為主要特征。觀察這些細(xì)胞需要使用高倍高光裂隙燈仔細(xì)地檢查，不經(jīng)意地匆匆一瞥會很容易地錯過病情。在術(shù)后第1天，LASIK瓣下白細(xì)胞在外圍的侵蝕是最普遍的表現(xiàn)形式，通過仔細(xì)的檢查，甚至可以在25～50例病人中發(fā)現(xiàn)1例陽性。3.2 第2期 被定義為白色顆粒狀細(xì)胞出現(xiàn)在瓣的中央位置，包括視軸區(qū)域、瓣的外圍、或者二者均有。這種一期細(xì)胞向中央移動的結(jié)果偶爾出現(xiàn)在術(shù)后第1天，更經(jīng)常的是在術(shù)后第2天或者是第3天被觀察到。這就是“流沙現(xiàn)象”一詞的由來。此期的發(fā)生率約為1/200。3.3 第3期 表現(xiàn)為更為致密、白色、叢狀生長的細(xì)胞聚集于視軸中央?yún)^(qū)，其外周區(qū)域相對透明。這經(jīng)常而不是總是伴隨著輕微的視力下降約1或2行和患者主訴視物模糊。在消融區(qū)域的中央部位細(xì)胞的反應(yīng)較為強(qiáng)烈，并因重力作用而沉著于視軸的下方。第3期的發(fā)病率可高達(dá)1/500。對這種略微致密、中央?yún)^(qū)域的細(xì)胞反應(yīng)的正確鑒別對避免發(fā)生不期望的后果有著極為重要的意義。如果不予處理，相當(dāng)大比例的病人會發(fā)生永久的角膜瘢痕。在第3期出現(xiàn)之時或DLK初期迅速掀起LASIK瓣會有效地減輕炎癥反應(yīng)，避免永久瘢痕的形成。在Eric的試驗(yàn)中，由于及時地在鑒別第3期病情后迅速沖洗，沒有一只眼睛失去最佳的矯正視力或發(fā)生永久的瘢痕。3.4 第4期 是嚴(yán)重板層角膜炎的罕見結(jié)局，伴隨著基質(zhì)溶解、永久瘢痕和相關(guān)的視覺病變。炎癥細(xì)胞的聚集和膠原酶的釋放導(dǎo)致液體聚集在板層中央部，伴隨大泡形成和基質(zhì)流失。由于中央部位組織的流失而導(dǎo)致的遠(yuǎn)視和類似河底泥漿裂紋的出現(xiàn)是預(yù)后不良的征兆。此時，掀起LASIK瓣并行沖洗已經(jīng)于事無補(bǔ)，如果實(shí)施過度的操作會導(dǎo)致更多的基質(zhì)流失�；�質(zhì)膠原成分變得濕軟、類似凝膠狀，而且輕柔地操作也會容易造成損傷。正確地鑒別、分期和恰當(dāng)?shù)闹委熓潜苊獯朔N嚴(yán)重角膜炎癥發(fā)生的關(guān)鍵。第4期發(fā)生率約為1/5000。4 診斷Eric建議的三步療法 ［9］ :（1）在術(shù)后第1天鑒別板層界面上是否出現(xiàn)了顆粒狀白細(xì)胞;（2）根據(jù)白細(xì)胞的位置和密度進(jìn)行分期;（3）治療:針對1期和2期于術(shù)后24～48h局部應(yīng)用類固醇;對更為嚴(yán)重的第3期，于術(shù)后第2天或第3天掀起LASIK瓣并行沖洗。5 治療1998年Smith最先治療了一組DLK病人（12例13眼），其中10眼給予氧氟沙星等抗生素治療，2眼加用艾氟龍（FML），而另1眼則停用抗生素，僅滴用FML。另外，還對其中的2眼掀開角膜瓣，進(jìn)行沖洗及微生物培養(yǎng)。結(jié)果13眼均被治愈 ［1］ 。2000年Shah等也對出現(xiàn)DLK的9例患者進(jìn)行了治療:其中8眼給予局部頻繁滴用激素眼水，另1眼則因板層中心炎癥較為濃密而接受了角膜瓣下沖洗。結(jié)果所有患眼均恢復(fù)至術(shù)前的最佳矯正視力 ［10］ 。Linebarger等認(rèn)為:盡管每例患者炎癥的嚴(yán)重程度或分期有所差異，但DLK的病程卻相當(dāng)一致，即術(shù)后第1天出現(xiàn)，大約在術(shù)后第5天達(dá)到最高峰。DLK從某種意義上可被看成一種“閾值”病變，一旦炎癥達(dá)到一定水平，就有可能出現(xiàn)永久的瘢痕。因此，對DLK應(yīng)盡早治療。他們認(rèn)為:1期和2期的DLK是一種自限性病變，一般于術(shù)后7～10天痊愈。對這種病變，局部頻繁滴用激素性眼水，睡前加用激素眼膏往往奏效。此外，進(jìn)行細(xì)致的隨訪檢查，以便發(fā)現(xiàn)有無進(jìn)展到3期的DLK。一旦患者被確診為3期DLK（通常出現(xiàn)于術(shù)后2～3天），就應(yīng)掀開角膜瓣，用平衡鹽液及抗生素進(jìn)行層間沖洗。一般情況下，術(shù)后48～72h內(nèi)進(jìn)行掀瓣沖洗，可以使炎癥反應(yīng)逐漸減退，效果較好。而超過5～6天再進(jìn)行治療，則往往有發(fā)展為4期DLK的危險(xiǎn) ［9］ 。 6 研究SSS的發(fā)病原因和進(jìn)程是未知的研究領(lǐng)域。N.Timothy Peters Md等在以兔為模型探討內(nèi)毒素與DLK即SSS聯(lián)系 ［11］ 。方法如下:選取4只成年新西蘭白兔，計(jì)8只眼，以氟烷行全身麻醉使兔眼向前方突出瞼裂，并以消毒的平衡鹽水沖洗之，每只眼均用一把新刀片，抽吸的力度很難控制，但是依靠后部的壓力可以成功地制作一個角膜瓣，這樣就不存在角膜瓣的因素在里面。以Haper鉗子將角膜瓣卷起。采用源自假單胞菌的脂多糖制備研究用的內(nèi)毒素，濃度為2、4、10、20U/L的內(nèi)毒素分別接觸手術(shù)界面1min，1min后迅速將角膜瓣復(fù)位并以平衡鹽水沖洗。有4只眼睛接受此種處置，另外4只眼睛接受LASIK手術(shù)而未做術(shù)中內(nèi)毒素處理。分別于術(shù)后第1、2、3天以手持裂隙燈檢查各眼。為避免人為因素，以不知情的檢查者執(zhí)行所有檢查。結(jié)果做如下分類:0度:界面沒有炎癥;1度:輕微的界面炎癥，但是應(yīng)該沒有視力與屈光度的變化;2度:中心區(qū)較致密的界面炎癥，預(yù)料視力會有1或2行的下降;3度:更為嚴(yán)重的彌漫性界面炎癥，預(yù)料不可糾正的視力約有20/200;4度:是最為嚴(yán)重的界面炎癥，可見密集的不透明物質(zhì)散布整個界面，呈現(xiàn)為典型的流沙現(xiàn)象。結(jié)果:所有接種內(nèi)毒素的眼睛都表現(xiàn)出有研究意義的界面炎癥。即使最低濃度的實(shí)驗(yàn)組———50U內(nèi)毒素組也表現(xiàn)出了界面炎癥。炎癥的程度從1度到3度不等。對照組的炎癥表現(xiàn)從0度到幾不可見的炎癥。與對照組比較，內(nèi)毒素組的發(fā)病率有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增長（P<0.001）。結(jié)論:革蘭陰性細(xì)菌所產(chǎn)生的內(nèi)毒素是引發(fā)SSS的原因之一。此外，該文還探討了手術(shù)用水中存在的致病原因，并擬選取一個52只眼睛的樣本進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)。7 小結(jié)LASIK手術(shù)的進(jìn)一步推廣使越來越多的眼科學(xué)者更加重視諸如sahara綜合征等許多術(shù)后并發(fā)癥的研究。盡管尚有許多未知的領(lǐng)域有待于進(jìn)一步探索，但有一點(diǎn)是可以明確的而且至關(guān)重要的———在術(shù)后第1天對接受LASIK手術(shù)的病人進(jìn)行檢查是及時獲知sahara綜合征等并發(fā)癥的信息并進(jìn)行治療的最佳時機(jī)。更值得強(qiáng)調(diào)的是，在不遠(yuǎn)的將來，必將揭開sahara綜合征的神秘面紗。參考文獻(xiàn)1 RJ Smith，PK Maloney.Diffuse lamellar keratits.A new syndrome in lamellarrefractive surgery.Ophthalmology，1998，1721-1726.2 Schneider DM.J Cataract Rafract Surgery，1998，24:1277.3 Kaufman SC.J Cataract Rafract Surgery，1998，24:1589.4 Smith RJ.Ophthalmology，1998，105:1721.5 EJ Linebarger，DR Hardten.Y.R.Chu:Understanding time course of DLE can help eliminate visual loss.Ocular Surgery News，1999，10:42-43.6 Howard V，Gelbel MD.Flap complications associated with lammelar reˉfractive surgery.American Journal of Ophthalmology，1999，127:2.7 Simon P，Holland MB.Diffuse lamellar keratitis related to endotoxins reˉleased from sterilizer reservoir biofilms.Ophthalmology，2000，107（7）:1227-1233.8 Buhren 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