|
局部血管活性物質(zhì)和內(nèi)源性介質(zhì)釋放對胃粘膜微循環(huán)的影響
局部血管活性物質(zhì)和內(nèi)源性介質(zhì)釋放對胃粘膜微循環(huán)的影響[關(guān)鍵詞] 局部血管活性物質(zhì) 胃粘膜微循環(huán)
健康網(wǎng)訊: 姜霞(綜述) 田鳳石(審校) 天津市公安醫(yī)院，天津 300050 近年來，與應(yīng)激相關(guān)的急性胃粘膜病變（acute gastric mucosal lesion，AGML）的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。AGML多見于多發(fā)性創(chuàng)傷、休克、敗血癥、嚴(yán)重?zé)齻⒅袠行陨窠?jīng)系統(tǒng)損傷、梗阻性黃疸及外科大手術(shù)后。目前AGML確切的發(fā)病機制還不清楚，多數(shù)觀點認(rèn)為與胃粘膜屏障破壞、胃粘膜血流量減少、胃酸分泌增多、上皮細(xì)胞再生能力降低及胃壁內(nèi)pH值下降等多種因素有關(guān),其中胃粘膜微循環(huán)障礙是重要原因。粘膜血流量減少和微循環(huán)障礙可引起細(xì)胞物質(zhì)及能量代謝紊亂，細(xì)胞結(jié)構(gòu)和完整性遭破壞而致胃粘膜損傷，因此是胃粘膜病變發(fā)生的一個重要因素［14］。 1 一氧化氮（nitric oxide,NO） 近來許多研究證實，NO在生理及病理狀態(tài)下具有介質(zhì)、信使或細(xì)胞功能調(diào)節(jié)因子的作用［57］。萬軍利等［8］在大鼠浸水應(yīng)激性胃潰瘍模型中發(fā)現(xiàn)，浸水應(yīng)激后大鼠胃粘膜一氧化氮合成酶（NOS）活性及硝酸根/亞硝酸根（NO－2/NO－3)含量均明顯下降，提示NOS活性下降并使NO合成減少與浸水應(yīng)激性胃潰瘍的發(fā)生有直接關(guān)系。中藥川芎嗪能通過抑制浸水應(yīng)激引起的胃粘膜中NOS活性與NO含量下降、抑制應(yīng)激導(dǎo)致的胃運動亢進等作用保護胃粘膜。
管洪庚等［9］研究肝硬化門靜脈高壓性胃粘膜病變大鼠斷流術(shù)后胃粘膜中內(nèi)皮素1(ET1)、NOS的基因表達，發(fā)現(xiàn)斷流術(shù)后胃粘膜ET含量不足使縮血管能力下降、NO釋放過多使血管過分?jǐn)U張，ET/NO表達比例失調(diào)可能是肝硬化門靜脈高壓性胃粘膜病變斷流術(shù)后微循環(huán)紊亂再出血的重要原因。 2 降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonnin generelated peptide，CGRP） 現(xiàn)已證明，胃內(nèi)灌注辣椒素可使胃粘膜血流量增加，保護胃粘膜免受乙醇、酸化阿斯匹林及膽酸等各種致潰瘍因子的損害，這種保護作用可能與傳入神經(jīng)元釋放CGRP有關(guān)。胃粘膜粘膜下血管均有豐富的CGRP受體，以其拮抗劑hCGRP(837)行近胃動脈灌注后，胃內(nèi)灌注辣椒素或灌注乙醇及鹽酸引起的血流增加效應(yīng)顯著受到抑制或完全消失，同時胃粘膜損害加重。在胃腸道，以胃部的CGRP放射免疫活性最高。全身使用大劑量辣椒素后，其濃度下降95%。胃內(nèi)灌注辣椒素可以使乙醇及鹽酸引起的胃粘膜血流量增加效應(yīng)消失。
辣椒素敏感神經(jīng)元含有多種血管活性肽，其中包括腸血管活性肽、P物質(zhì)、神經(jīng)激肽A及CGRP，其中CGRP是胃內(nèi)最強的血管舒張劑。動脈輸注大鼠αCGRP能增加基礎(chǔ)胃粘膜血流量，而輸注感覺神經(jīng)肽、P物質(zhì)或神經(jīng)肽A，基礎(chǔ)粘膜血流量則無變化。因此，CGRP可能作為內(nèi)源性血管活性因子參與胃粘膜微循環(huán)調(diào)節(jié)。 3 前列腺素（prostaglandins，PGs） PGs大多具有較強的舒張血管作用，特別是前列腺素A(PGA)、前列腺素E(PGE)和前列環(huán)素(PGI2)等，其中PGE、PGI2是胃十二指腸粘膜中最重要的PGs，能增加胃粘膜血流量［10，11］。消炎痛可抑制胃粘膜環(huán)氧化酶，使PGE合成、分泌減少，粘膜失去PGE保護而易受胃酸與胃蛋白酶損害。白音夫等［12］在動物實驗中證實，篳茇?fù)]發(fā)油可作為胃粘膜保護劑，其機制可能與促進PGE合成、增強胃粘膜屏障作用及顯著抑制胃酸分泌和胃液酸度等有關(guān)。
向愛民等［13］曾觀察到肝胃寧能通過增強胃粘膜Na＋K＋ATP酶活性并增加胃粘膜PGs分泌而改善胃粘膜血流和微循環(huán)，起到保護胃粘膜的作用。Ohno等［14］在動物實驗中證實，PGE2具有擴張血管及保護胃粘膜的雙重作用，其擴張血管作用是通過位于動靜脈上的前列腺素E2受體而實現(xiàn)的。 4 去甲腎上腺素（noradrenaline，NE） 各種應(yīng)激因素都可引起交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎上腺髓質(zhì)的興奮性增強，從而引起NE分泌入血。沈德凱等［15］采用熒光光度法測定應(yīng)激對大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃及血漿中NE的影響，結(jié)果顯示，各腦區(qū)、胃及血漿中NE水平均較正常對照組為高，當(dāng)應(yīng)激因素撤除后，自然恢復(fù)24小時，隨著潰瘍的愈合，其增高的NE仍居高不下，因此，表明應(yīng)激性胃潰瘍的形成與中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃和血漿中NE水平升高有關(guān)。
李曉強等［16］應(yīng)用α1受體在應(yīng)激性潰瘍中作用的實驗研究顯示，應(yīng)激時交感腎上腺素系統(tǒng)興奮通過α1受體引起胃血管收縮，使胃粘膜血流減少，是胃粘膜損傷的一個重要原因。應(yīng)用小劑量α1受體阻斷劑，能明顯改善胃粘膜血流，預(yù)防和減輕應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生。 5 內(nèi)皮素（endothelins，ET） ET是由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的一種含有21個氨基酸殘基的多肽，具有較強的收縮血管作用。據(jù)文獻報道，ET1刺激可引起胃粘膜中血小板激活因子（PAF）增加，并伴有纖溶系統(tǒng)激活，而PAF受體拮抗劑能減輕ET1造成的粘膜損害。但也有相反的結(jié)論，其觀點認(rèn)為PAF增加及纖溶系統(tǒng)激活是一種粘膜損傷的繼發(fā)反應(yīng)，因此應(yīng)用PAF受體拮抗劑并不能有效防止ET1導(dǎo)致的胃粘膜損害。
有研究發(fā)現(xiàn)，ET mRNA表達能通過旁分泌形式使胃局部動脈平滑肌收縮，以維持胃微循環(huán)。靜脈注射CGRP能逆轉(zhuǎn)ET1對大鼠頸內(nèi)血管的縮血管作用，而局部注射CGRP也能減輕ET1引起的兔皮膚縮血管反應(yīng)，表明ET與其他神經(jīng)肽在調(diào)節(jié)交感神經(jīng)功能方面能相互作用，對粘膜微循環(huán)的調(diào)節(jié)可能與局部調(diào)節(jié)因子釋放及對血管內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)性作用有關(guān)。
胡虞乾等［17］在研究門靜脈高血壓性胃粘膜病變與外周血中腫瘤壞死因子(TNF)和ET關(guān)系中發(fā)現(xiàn)，患者外周血中TNF、ET的濃度變化與胃粘膜病變的產(chǎn)生與發(fā)展呈正相關(guān)，胃粘膜病變的實質(zhì)是胃粘膜的微循環(huán)障礙，而且胃粘膜微循環(huán)變化有細(xì)胞機制和免疫反應(yīng)參與。TNFα還可引起胃腸道缺血或出血性損害及炎癥改變［18］。Akimoto等［15］在胃粘膜上皮、胃平滑肌中均證實有ET陽性細(xì)胞存在，而且胃粘膜中ET、NO、NOS水平均顯著高于正常，進一步表明ET、NO、NOS引起的胃粘膜微循環(huán)障礙是胃粘膜損傷的重要因素。 6 血小板激活因子（plateletactivating factor，PAF） PAF具有較強的致潰瘍作用，靜脈或動脈內(nèi)輸注一定量PAF后，可引起廣泛的胃粘膜損傷，包括粘膜下血管收縮、粘膜壞死，其損傷程度與PAF劑量呈正相關(guān)。Whittle等［19］認(rèn)為PAF導(dǎo)致胃粘膜損害是通過破壞胃粘膜微循環(huán)、降低胃粘膜防御能力等途徑實現(xiàn)的。因此，PAF是一種參與應(yīng)激性潰瘍發(fā)生的較為重要的局部血流調(diào)節(jié)因子。 7 組胺（histamine，HA） HA對管徑不同的血管具有截然不同的作用，即HA可使大血管收縮，而使微血管舒張及通透性增加，胃泌素能刺激胃酸分泌，使胃粘膜血流量增加，但研究證實，胃泌素對胃血管并無直接的舒張作用。HA和選擇性H2受體激動劑都能增加胃酸分泌和粘膜血流量，均可被H2受體拮抗劑所抑制。選擇性H1受體激動劑只增加粘膜血流量，而不影響胃酸分泌。目前認(rèn)為HA主要是通過H1受體與H2受體而分別發(fā)揮縮血管作用與舒血管作用。HA可能主要選擇性地影響微循環(huán)血管床的靜脈端，引起胃壁充血、胃微血管通透性增強，并造成胃壁局部水腫和粘膜有效灌注量減少及胃缺血，在應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。 8 白細(xì)胞三烯（leukotrienes，LTs） LTs是花生四烯酸經(jīng)脂氧合酶途徑氧化的代謝產(chǎn)物，具有重要的生物學(xué)活性。白三烯C4(LTC4）和白三烯D4(LTD4)均能引起血管和支氣管收縮，減少胃血流量，其中以LTC4對大鼠胃粘膜下微循環(huán)的血管收縮作用更強。PGs、血栓素和LTs等炎性介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放可引起一系列廣泛、強烈的生物學(xué)作用［20］。LTs作為一種內(nèi)源性介質(zhì)，在AGML形成過程中有重要意義。胃內(nèi)灌注乙醇可導(dǎo)致胃粘膜中LTs含量增加及粘膜損害，而脂氧合酶抑制劑則能抑制乙醇誘發(fā)的局部靜脈收縮，減少胃粘膜損害的范圍，并可導(dǎo)致毛細(xì)血管后靜脈壁通透性增強。冷束縛應(yīng)激后，大鼠胃粘膜LTs的合成量明顯增加，認(rèn)為應(yīng)激期間可能是由于花生四烯酸濃集在粘膜內(nèi)，組織缺氧導(dǎo)致PGs合成減少，同時刺激LTs合成加速。以上結(jié)果表明，LTs能通過收縮胃粘膜下微血管而引起粘膜充血、血漿外滲、血流瘀滯及血流量下降，進而導(dǎo)致胃壁出血性壞死。
綜上所述，充足的胃粘膜血流對維持胃粘膜防御機制是十分重要的，局部血管活性物質(zhì)和體液因子的釋放以及舒、縮血管調(diào)節(jié)因子之間的失衡均可使胃粘膜血流量減少，發(fā)生微循環(huán)障礙，最終導(dǎo)致急性應(yīng)激性潰瘍的形成。 作者簡介：姜霞(1965-)，女(漢族)，天津市人，主治醫(yī)師。 參考文獻： ［1］Kawano S,Tsuji S.Role of mucosal blood flow:a conceptional review in gastric mucosal injury and protection.J Gastroenterol Hepatol,2000,15(Suppl):D16.
［2］Kalia N,Bardhan K D,Reed M W,et al.Effects of chronic administration of Helicobacter pylori extracts on rat gastric mucosal microcirculation in vivo.Dig Dis Sci,2000,45(7):1343-1351.
［3］Brzozowski T,Konturek P C,Konturek S J,et al Role of gastric acid secretion in progression of acute gastric erosions induced by ischemia-reperfusion into gastric ulcers.Eur J Pharmacol,2000,398(1):147-158.
［4］Tsuji S,Kawano S,Tsujii M,et al.Mucosal microcirculation and angiogenesis in gastrointestinal tract.Nippon Rinsho,1998,56(9):2247-2252
［5］Akimoto M,Hashimoto H,Shigemoto M,et al.Relationship between recurrence of gastric ulcer and the microcirculation.J C ardiovasc Pharmacol，1998，31（Suppl 1）:S507-S508.
［6］Ishihara T,Takada T,Shoji Y,et al.Hyperammonemia reduces water immersionrestraint stress gastric ulcers in rats.Gen Pharmacol,1998,31(1):87-91.
［7］Yu H,Sato E F,Minamiyama Y,et al.Effect of nitric oxide on stress-induced gastric mucosal injury in the rat.Digestion,1997,58(4):311-318.
［8］萬軍利,王昌留,崔勝忠.川芎嗪對大鼠浸水應(yīng)激性胃潰瘍的影響.中草藥，2000，31(2):115-117.
［9］管洪庚,陳易人,錢海鑫，等.門靜脈高壓癥大鼠斷流術(shù)后胃粘膜內(nèi)皮素-1及一氧化氮合酶mRNA的表達.中華醫(yī)學(xué)雜志，1998，78(9):702-703.
［10］Matsuzaki Y,Edagawa M,Maeda M,et al.Beneficial effect of prostaglandin E1 on blood flow to the gastric tube after esophagectomy.Ann Thorac Surg,1999,67(4):908-910.
［11］Sugimoto I,Narimiya N,Odagiri M,et al.Protective effect of a vasopressi-n1 selective antagonist,OPC-21268,against ethanol-induced damage of the rat gastric wall.Dig Dis Sci，1999，44(3):503-509.
［12］白音夫,楊宏昕.篳茇?fù)]發(fā)油對動物實驗性胃潰瘍的保護作用.中草藥，2000，31(1):40-41.
［13］向愛民，周德端.中藥與胃粘膜屏障.華人消化雜志，1998，6:537-538.
［14］Ohno T,Katori M,Majima M,et al.Dilatation and constriction of rat gastric mucosal microvessels through prostaglandin EP2 and EP3 receptors.Aliment Pharmacol Ther，1999，13(9):1243-1250.
［15］沈德凱，章復(fù)清，韋多，等.大鼠應(yīng)激性胃潰瘍的形成與中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃和血漿中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的關(guān)系．中國危重病急救醫(yī)學(xué)，1997，9(7):394-397.
［16］李曉強，楊乃眾，李占文，等.α1受體在應(yīng)激性潰瘍中作用的實驗研究.中國危重病急救醫(yī)學(xué),1998,10(3):140-142.
［17］胡虞乾,楊鎮(zhèn),阮幼冰，等.門脈高血壓患者胃粘膜微循環(huán)障礙與外周血中血管活性物質(zhì)的相關(guān)性研究.微循環(huán)雜志，1998，8(3):52-53.
［18］林躍萍，張訓(xùn)，侯凡凡．免疫吸附清除循壞腫瘤壞死因子-α對內(nèi)毒素休克兔腸道改變的影響．中國危重病急救醫(yī)學(xué)，1999，11(8)：469-471.
［19］Whittle B J R,Morishita T,Ohya Y,et al.Microvascular action of plateletactivating factor on rat gastric mucosa and submucosa.Am J Physiol,1986,251:G772-778.
［20］楊建東，陳德昌，景炳文，等．大黃抗內(nèi)毒素性休克大鼠炎性介質(zhì)作用的實驗研究．中國危重病急救醫(yī)學(xué)，1998，10(8)：470-473. 中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志 (.00026000W03.)
|