|
急性冠脈綜合征預防進展
急性冠脈綜合征預防進展[關鍵詞] 冠狀動脈疾病 動脈粥樣硬化 炎癥 急性冠脈綜合征
健康網(wǎng)訊: 黃震華(長沙長海醫(yī)院心血管病研究室,上�！�200011) [摘要] 預防動脈粥樣硬化斑塊破裂是預防急性冠脈綜合征的最主要手段。動脈粥樣硬化斑塊破裂有其內(nèi)在的和外在的因素。3 羥基 3 甲基 戊二酰輔酶Ａ(ＨＭＧ ＣｏＡ)還原酶抑制藥、過氧化物酶體增殖激活受體α激動藥、血管緊張肽轉換酶(ＡＣＥ)抑制藥、抗感染藥物等是目前預防急性冠脈綜合征的主要治療方法。 1991年ＢＡＤＩＭＡＮ提出急性冠脈綜合征概念。按照這一概念,把穩(wěn)定型心絞痛作為一類,把不穩(wěn)定型心絞痛、非Ｑ波型心肌梗死、Ｑ波型心肌梗死歸為另一類,稱之為急性冠脈綜合征。急性冠脈綜合征概念的提出具有極其重要的意義,是近年來心血管領域內(nèi)重大進展之一。急性冠脈綜合征概念的提出和急性冠脈綜合征診斷治療上的進步在理論和實踐上都具有重要意義。本文對急性冠脈綜合征的預防上的新進展作一綜述。 急性冠脈綜合征的病因 當動脈粥樣硬化斑塊破裂后,使血管內(nèi)皮下膠原組織暴露,隨之發(fā)生血小板粘附聚集和血栓形成,造成冠狀動脈阻塞。由于阻塞程度和機體代償?shù)牟町?產(chǎn)生了不同的后果。冠狀動脈被不完全阻塞時,引起不穩(wěn)定型心絞痛。冠狀動脈被完全阻塞或幾乎完全阻塞,但伴有體內(nèi)早期自動溶栓或伴有充分的側支循環(huán)等時,引起非Ｑ波型心肌梗死;而不伴有體內(nèi)早期自動溶栓或不伴有充分的側支循環(huán)等時,則引起Ｑ波型心肌梗死。由此可見,冠狀動脈內(nèi)存在動脈粥樣硬化斑塊是引起急性冠脈綜合征的根本原因,而斑塊破裂是引起急性冠脈綜合征的直接原因。預防動脈粥樣硬化斑塊破裂是預防急性冠脈綜合征的最主要手段。 成熟的動脈粥樣硬化斑塊主要由2部分組成:(1)較堅硬的主要由膠原組成的纖維帽,約占動脈粥樣硬化斑塊的70%,可穩(wěn)定斑塊,使之不易破裂。(2)富含脂質的粘稠狀的粥樣物質,無膠原組織、無血管、很少細胞成分。它主要是由巨噬細胞吞噬大量脂質[主要成分為低密度脂蛋白(ｌｏｗｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ,ＬＤＬ)]后,其溶酶體破裂,使細胞自身溶解所引起。動脈粥樣硬化斑塊是否破裂取決于內(nèi)在因素和促發(fā)因素2個因素。 1 內(nèi)在因素 1.1 動脈粥樣硬化斑塊大小及其組成成分 粥樣物質在斑塊中所占比例越大,斑塊越易破裂。動脈粥樣硬化斑塊破裂還與其中所含脂質成分有關。當粥樣物質中脂質以膽固醇酯形式存在時(在體溫下呈液狀),斑塊容易破裂。而當粥樣物質中脂質以膽固醇結晶形式存在時(在體溫下呈膠凍狀),斑塊不易破裂。 1.2 纖維帽 纖維帽的厚度、強度及其膠原組織含量多少對于防止動脈粥樣硬化斑塊破裂至關重要。纖維帽越厚,強度越大,所含膠原組織越多,斑塊越不易破裂[1]。正常纖維帽中含有一種膠原合成細胞,可不斷補充新的膠原組織。當該細胞缺乏時,動脈粥樣硬化斑塊易于破裂。膠原組織量的多少還與斑塊處平滑肌細胞的量有關[2]。炎癥過程可使平滑肌細胞凋亡,使膠原合成減少。當纖維帽大量鈣化時,纖維帽的僵硬度增加,也使動脈粥樣硬化斑塊易于破裂。 1.3 炎癥和細胞浸潤 炎癥和細胞浸潤是促使動脈粥樣硬化斑塊破裂的最重要因素。目前已知,纖維帽并非是靜止的和一成不變的,而是不斷地經(jīng)歷著重構和代謝活動[3]。炎癥介質可調節(jié)膠原的合成和降解過程,使其平衡發(fā)生變化。γ 干擾素可抑制平滑肌細胞合成間質膠原。炎癥時細胞液可使降解血管細胞外基質的酶表達增加�；|金屬蛋白酶如間質膠原酶和膠酶可使膠原降解,使纖維帽變?nèi)�。細胞浸潤時巨噬細胞可通過分泌蛋白溶解酶使細胞外基質降解,纖維帽變?nèi)鮗4]。最近研究表明由炎癥介質調節(jié)的細胞自溶酶可使彈性蛋白變?nèi)?也使纖維帽變?nèi)鮗5]。在炎癥介質和氧化的脂蛋白的作用下,內(nèi)皮細胞可合成1型膜金屬蛋白酶[6]。該酶可激活4型膠原酶,使膠原破壞。4型膠原是內(nèi)膜下重要基質。4型膠原破壞可使內(nèi)皮細胞和內(nèi)皮下組織的連接破壞,使內(nèi)膜發(fā)生損傷。在正常情況下,內(nèi)皮細胞可合成和分泌一氧化氮(ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅ,ＮＯ)。ＮＯ可使核因子ｋａｐｐａＢ(ＮＦ κＢ)(一種有關炎癥介質的轉錄因子)的抑制物產(chǎn)生增加[7]。而在炎癥過程中產(chǎn)生的超氧陰離子可使ＮＯ破壞。 2 促發(fā)因素 2.1 纖維帽上所承受的張力 有下列因素時纖維帽所承受的張力增大:(1)冠狀動脈內(nèi)壓力增高;(2)動脈粥樣硬化斑塊半徑增大;(3)纖維帽變薄;(4)粥樣物質呈液狀;(5)纖維帽上不同僵硬度部分的交界處;(6)管腔非嚴重阻塞處。 2.2 動脈粥樣硬化斑塊和纖維帽所承受的壓縮力 當主動脈舒張壓較高,冠脈內(nèi)血流速度較慢時,斑塊呈偏心性時,動脈粥樣硬化斑塊和纖維帽所承受的側壓力較大。當斑塊明顯突出于管腔時,斑塊與正常管腔的交界處所承受的壓縮力增加。 2.3 動脈粥樣硬化斑塊和纖維帽的彎曲 動脈粥樣硬化斑塊和纖維帽彎曲�？墒挂讚p的斑塊破裂。心肌的收縮舒張,心臟由于呼吸運動及本身收縮所引起的擺動,冠脈內(nèi)周期性的流量、壓力變化,均是引起動脈粥樣硬化斑塊和纖維帽彎曲的原因。斑塊和纖維帽表面積越大,彎曲的程度越大。偏心性斑塊彎曲程度較大。長期、持續(xù)的斑塊彎曲可使纖維帽衰竭,最終發(fā)生自動破裂。而一次劇烈的彎曲即可使纖維帽破裂。急性冠脈綜合征預防進展 1 3 羥基 3 甲基 戊二酰輔酶Ａ(ＨＭＧ ＣｏＡ)還原酶抑制藥 1.1 降脂作用�。龋停� ＣｏＡ還原酶抑制藥是一種重要的降脂藥物。通過降脂作用,可降低動脈粥樣硬化斑塊中粥樣物質的比例,并使粥樣物質中膽固醇酯成分減少,膽固醇結晶比例增加,使斑塊不易破裂。ＨＭＧ ＣｏＡ還原酶抑制藥尚可減少泡沫細胞的形成。 1.2 抗炎癥作用 大量研究表明除降脂作用外,ＨＭＧ ＣｏＡ還原酶抑制藥尚通過其他作用機制發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。在動脈粥樣硬化的動物模型中,ＨＭＧ ＣｏＡ還原酶抑制藥可減少炎癥細胞和炎癥介質的數(shù)目[8]。在膽固醇和復發(fā)事件(ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｎｄｒｅｃｕｒｒｅｎｔｅｖｅｎｔｓ,ＣＡＲＥ)研究中,普伐他汀不僅可使心血管事件發(fā)生率減少,還可使Ｃ 反應蛋白(Ｃ ｒｅａｃｔｉｖｅｐｒｏｔｅｉｎ,ＣＲＰ)濃度減少[9]。而ＣＲＰ是一個重要的炎癥指標。隨著巨噬細胞數(shù)目的減少,基質金屬蛋白酶數(shù)量減少,組織因子濃度也減少[10]。研究表明ＨＭＧ ＣｏＡ還原酶抑制藥可使白細胞粘附因子、血管細胞粘附因子1(ｖａｓｃｕｌａｒｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ 1,ＶＣＡＭ 1)(均為炎癥介質)表達減少;可抑制組織因子的表達;可干擾Ｇ蛋白介導的細胞周期調節(jié),從而抑制血管平滑肌細胞增殖;通過抑制血管平滑肌細胞增殖,可減慢動脈粥樣硬化斑塊的進展。ＨＭＧ ＣｏＡ還原酶抑制藥還可使動脈粥樣硬化斑塊中新生的微血管減少。斑塊中新生的微血管可作為白細胞進入斑塊的通道。此外,新生的微血管易破裂、出血,可使動脈粥樣硬化斑塊擴大。因此ＨＭＧ ＣｏＡ還原酶抑制藥通過防止斑塊內(nèi)出血,可防止斑塊突然增大[11]。ＨＭＧ ＣｏＡ還原酶抑制藥還可增加ＮＯ的合成和分泌。動物研究表明,鼠應用ＨＭＧ ＣｏＡ還原酶抑制藥后可使腦血量增加,腦梗死范圍減少[12]。ＨＭＧ ＣｏＡ還原酶抑制藥尚可使凝血ＶＩＩａ和Ｘ因子結合能力降低,還可增加纖溶酶原激活物的表達,抑制纖溶酶原激活物抑制物(ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒ,ＰＡＩ)的表達[13]。 2 過氧化物酶體增殖激活受體α(ｐｅｒｏｘｉｓｏｍａｌｐｒｏ ｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｃｔｉｖａｔｉｎｇｒｅｃｅｐｔｏｒ α,ＰＰＡＲ α)激動劑 ＰＰＡＲ α是轉錄因子復合物的一部分。它可使動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定的基因表達增加。ＰＰＡＲ α被激活后,可使腫瘤壞死因子(ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ,ＴＮＦ)作用下ＶＣＡＭ 1表達減少,使炎癥過程受到抑制。ＰＰＡＲ α被激活后還可使組織因子表達減少[14]。退伍軍人事務ＨＤＬ干擾試驗(ｖｅｔｅｒａｎｓａｆ ｆａｉｒｓＨＤＬｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｔｒｉａｌ,ＶＡ ＨＩＴ)觀察到吉非貝齊(ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ)在沒有顯著降低ＬＤＬ的情況下,可顯著降低心血管事件的發(fā)生率[15]。進一步研究表明吉非貝齊可激活ＰＰＡＲ α。里昂心臟研究(Ｌｙ ｏｎｈｅａｒｔｓｔｕｄｙ)觀察到地中海飲食(含較大比例不飽和脂肪酸)在不改變ＬＤＬ水平的情況下可降低冠心事件發(fā)生率。而地中海飲食也可激活ＰＰＡＲ α[13]。研究還觀察到與ＰＰＡＲ α很接近的ＰＰＡＲ γ發(fā)生突變時,可引起胰島素抵抗、高血壓、血脂異常等疾病[16]。ＰＰＡＲ γ激動劑可抑制巨噬細胞和平滑肌細胞的致炎癥作用[17]。 3 血管緊張肽轉換酶(ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎ ｚｙｍｅ,ＡＣＥ)抑制藥 3.1 減少促發(fā)因素�。粒茫乓种扑幫ㄟ^降低血壓,可使主動脈壓力降低和冠狀動脈灌注壓降低,使纖維帽所受的張力變小,還可使纖維帽所受的側壓力降低;通過抑制交感神經(jīng)興奮性,使動脈粥樣硬化斑塊和纖維帽所受的彎曲減少;通過抗增殖作用,可抑制血管平滑肌增殖和遷移。在動脈粥樣硬化斑塊破裂后,ＡＣＥ抑制藥通過抗血小板和促進纖維蛋白溶解作用可減輕斑塊破裂的后果。 3.2 抗炎癥作用 大量研究表明ＡＣＥ抑制藥減少心血管事件發(fā)生率的作用與其降壓作用不成比例。在心臟結果預防評估(ｈｅａｒｔｏｕｔｃｏｍｅｓｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｅ ｖａｌｕａｔｉｏｎ,ＨＯＰＥ)中,ＡＣＥ抑制藥使血壓降低很小幅度,但卻使心血管事件發(fā)生率顯著下降[18]。目前已知,血管緊張肽ＩＩ(ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎＩＩ,ＡＴＩＩ)積極參與了炎癥反應。ＡＴＩＩ可促進白細胞介素6和巨噬細胞化學趨化蛋白1的合成[19]。ＡＣＥ抑制藥可使實驗動物炎癥細胞因子減少,并抑制ＮＦ κＢ激活[13]。腎素 血管緊張肽系統(tǒng)(ｒｅｎｉｎ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｓｙｓｔｅｍ,ＲＡＳ)激活可使氧自由基產(chǎn)生增加,而ＡＣＥ抑制藥對此有抑制作用[20]。ＡＣＥ抑制藥可使緩激肽含量增加,而緩激肽通過增加ＮＯ合成可干擾ＮＦ κＢ的轉錄途徑[13]。 4 抗感染治療 近來大量研究表明肺炎衣原體和巨細胞病毒與動脈粥樣硬化關系密切[21]。感染無疑可加重血管局部的炎癥反應,使動脈粥樣硬化斑塊易于破裂。ＳＡＬＤＥＥＮ等通過ＰＣＲ、電鏡、免疫染色和組織培養(yǎng)等方法觀察到動脈粥樣硬化斑塊上存在肺炎衣原體[21]。肺炎衣原體感染后,其脂多糖可與低密度脂蛋白相結合,從而損壞血管內(nèi)皮,并使泡沫細胞形成增加,最終導致動脈粥樣硬化。肺炎衣原體的產(chǎn)物,如熱休克蛋白、內(nèi)毒素能促進局部炎癥反應,并激活巨噬細胞的致動脈粥樣硬化作用[13]。另外,有動脈粥樣硬化的血管內(nèi)皮上90%存在巨細胞病毒的核酸,而無動脈粥樣硬化病變的血管內(nèi)皮上僅59%存在巨細胞病毒的核酸(Ｐ=0.001),表明巨細胞病毒可能是引起動脈粥樣硬化的一個因素[21]。羅紅霉素對肺炎衣原體有效。目前,一些評價抗感染治療是否能降低心血管事件發(fā)生率的大型、隨機研究正在進行中[13]。 5 其他 5.1 血小板糖蛋白ＩＩｂ/ＩＩＩａ受體拮抗藥 血小板糖蛋白ＩＩｂ/ＩＩＩａ受體拮抗藥抑制了血小板聚集的最后共同途徑。在急性冠脈綜合征的預防中,血小板糖蛋白ＩＩｂ/ＩＩＩａ受體拮抗藥可抑制血小板聚集和血栓形成,使冠狀動脈保持通暢。血小板糖蛋白ＩＩｂ/ＩＩＩａ受體拮抗藥的優(yōu)點是:(1)抗血小板作用強。(2)不良反應少,嚴重出血不良反應更少。(3)有靜脈、口服2種制劑,使用較方便。(4)雖然問世時間不長,但有關的大型臨床試驗較多,臨床證據(jù)充分。 5.2 冠狀動脈內(nèi)介入治療 冠狀動脈內(nèi)介入治療是急性冠脈綜合征的重要治療方法。在急性冠脈綜合征的預防中冠狀動脈內(nèi)介入治療的作用是:(1)冠狀動脈內(nèi)安放支架可使該處動脈粥樣硬化斑塊不易破裂和脫落。(2)冠狀動脈內(nèi)介入治療使血管狹窄程度改善或消失,一旦發(fā)生動脈粥樣硬化斑塊破裂后血管完全阻塞的可能性減少。預防動脈粥樣硬化斑快破裂和急性冠脈綜合征的發(fā)生具有十分重要的意義。隨著研究的深入,我們期待著更明確、更有效的預防急性冠脈綜合征的新方法的問世。[參考文獻][1]ＤＡＶＩＥＳＭＪ.Ｓｔａｂｉｌｉｔｙａｎｄｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ:ｔｈｅｔｗｏｆａｃｅｓｏｆｃｏｒｏｎａｒｙａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ.ＴｈｅＰａｕｌＤｕｄｌｙＷｈｉｔｅＬｅｃｔｕｒｅ1995[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａ ｔｉｏｎ,1996,94(8):2013 2020.[2]ｖａｎｄｅｒＷＡＬＡＣ,ＢＥＣＫＥＲＡＥ,ｖａｎｄｅｒＬＯＯＳＣＭ,ｅｔａｌ.Ｓｉｔｅｏｆｉｎｔｉｍａｌｒｕｐｔｕｒｅｏｒｅｒｏｓｉｏｎｏｆｔｈｒｏｍｂｏｓｅｄｃｏｒｏｎａｒｙａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔ ｉｃｐｌａｑｕｅｉｓｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙａｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐｒｏｃｅｓｓｉｒｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｏｆｔｈｅｄｏｍｉｎａｎｔｐｌａｑｕｅｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ,1994,89(1):36 44.[3]ＬＩＢＢＹＰ.Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｂａｓｅｓｏｆｔｈｅａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅｓ[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ,1995,91(11):2844 2850.[4]ＳＵＫＨＯＶＡＧＫ,ＳＣＨＯＮＢＥＣＫＵ,ＲＡＢＫＩＮＥ,ｅｔａｌ.Ｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒｉｎｃｒｅａｓｅｄｃｏｌｌａｇｅｎｏｌｙｓｉｓｂｙｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅｓ 1ａｎｄ 3ｉｎｖｕｌｎｅｒａｂｌｅｈｕｍａｎａｔｈｅｒａｍａｔｏｕｓｐｌａｑｕｅｓ[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ,1999,99(19):2503 2509.[5]ＳＨＩＧＰ,ＳＵＫＨＯＶＡＧＫ,ＧＲＵＢＢＡ,ｅｔａｌ.ＣｙｓｔａｔｉｎＣｄｅｆｉ ｃｉｅｎｃｙｉｎｈｕｍａｎａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓａｎｄａｏｒｔｉｃａｎｅｕｒｙｓｍｓ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ,1999,104(9):1191 1197.[6]ＭＡＣＨＦ,ＳＣＨＯＮＢＥＣＫＵ,ＦＡＢＵＮＭＩＲＰ,ｅｔａｌ.Ｔｌｙｍｐｈｏ ｃｙｔｅｓｉｎｄｕｃｅｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙａＣＤ40Ｌ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍｅｃｈａｎｉｓｍ:ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｔｕｂｕｌｅｆｏｒｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＡｍＪＰａｔｈｏｌ,1999,154(1):229 238.[7]ＤｅＣＡＴＥＲＩＮＡＲ,ＬＩＢＢＹＰ,ＰＥＮＦＨＢ,ｅｔａｌ.Ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｄｅ ｃｒｅａｓｅｓｃｙｔｏｋｉｎｅ ｉｎｄｕｃｅｄｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎ.Ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｓｅｌｅｃ ｔｉｖｅｌｙｒｅｄｕｃｅｓｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅｓａｎｄｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅｓ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ,1995,96(1):60 68.[8]ＢＵＳＴＯＳＣ,ＨＥＲＮＡＮＤＥＺ ＰＲＥＳＡＭＡ,ＯＲＴＥＧＯＭ,ｅｔａｌ.ＨＭＧ ＣｏＡｒｅｄｕｃｔａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｂｙａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎｒｅｄｕｃｅｓｎｅｏｉｎｔｉｍａｌｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎａｒａｂｂｉｔｍｏｄｅｌｏｆａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ[Ｊ].ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌ,1998,32(7):2057 2064.[9]ＲＩＤＫＥＲＰＭ,ＲＩＦＡＩＮ,ＰＦＥＦＦＥＲＭＡ,ｅｔａｌ.Ｌｏｎｇ ｔｅｒｍｅｆ ｆｅｃｔｓｏｆｐｒａｖａｓｔａｔｉｎｏｎｐｌａｓｍａｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆＣ ｒｅａｃｔｉｖｅｐｒｏｔｅｉｎ:ｔｈｅＣｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｎｄＲｅｃｕｒｒｅｎｔＥｖｅｎｔｓ(ＣＡＲＥ)Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ,1999,100(3):230 235.[10]ＡＩＫＡＷＡＭ,ＶＯＧＬＩＣＳＪ,ＳＵＧＩＹＡＭＡＳ,ｅｔａｌ.Ｄｉｅｔａｒｙｌｉｐｉｄｌｏｗｅｒｉｎｇｒｅｄｕｃｅｓｔｉｓｓｕｅｆａｃｔｏｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｒａｂｂｉｔａｔｈｅｒｏｍａ[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ,1999,100(11):1215 1222.[11]ＭＯＵＬＴＯＮＫＳ,ＨＥＬＬＥＲＥ,ＫＯＮＥＲＤＩＮＧＭＡ,ｅｔａｌ.Ａｎ ｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｅｎｄｏｓｔａｔｉｎｏｒＴＮＰ 470ｒｅｄｕｃｅｉｎｔｉｍａｌｎｅｏｖａｓ ｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎａｎｄｐｌａｑｕｅｇｒｏｗｔｈｉｎａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＥ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｍｉｃｅ[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ,1999,99(13):1726 1732.[12]ＥＮＤＲＥＳＭ,ＬＡＵＦＳＵ,ＨＵＡＮＧＺ,ｅｔａｌ.Ｓｔｒｏｋｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｂｙ3 ｈｙｄｒｏｘｙ 3 ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｔａｒｙｌ(ＨＭＧ) ＣｏＡｒｅｄｕｃｔａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｓｙｎｔｈａｓｅ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ,1998,95(15):8880 8885.[13]ＬＩＢＢＹＰ.Ｃｕｒｒｅｎｔｃｏｎｃｅｐｔｓｏｆｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｔｈｅａｃｕｔｅｃｏｒｏ ｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅｓ[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ,2001,104(3):365 372.[14]ＭＡＲＸＮ,ＭＡＣＫＭＡＮＮ,ＳＣＨＯＮＢＥＣＫＵ,ｅｔａｌ.ＰＰＡＲａｌｐｈａａｃｔｉｖａｔｏｒｓｉｎｈｉｂｉｔｔｉｓｓｕｅｆａｃｔｏｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｈｕｍａｎｍｏｎｏｃｙｔｅｓ[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ,2001,103(2):213 219.[15]ＲＵＢＩＮＳＨＢ,ＲＯＢＩＮＳＳＪ,ＣＯＬＬＩＮＳＤ,ｅｔａｌ.Ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌｆｏｒｔｈｅｓｅｃｏｎｄａｒｙｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆｃｏｒｏｎａｒｙｈｅａｒｔｄｉｓｅａｓｅｉｎｍｅｎｗｉｔｈｌｏｗｌｅｖｅｌｓｏｆｈｉｇｈ ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ,1999,341(6):410 418.[16]ＢＡＲＲＯＳＯＩ,ＧＵＲＮＥＬＬＭ,ＣＲＯＷＬＥＹＶＥ,ｅｔａｌ.ＤｏｍｉｎａｎｔｎｅｇａｔｉｖｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｈｕｍａｎＰＰＡＲｇａｍｍａａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｓｅｖｅｒｅｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ,ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓａｎｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅ,1999,402(6764):880 883.[17]ＪＩＡＮＧＣ,ＴＩＮＧＡＴ,ＳＥＥＤＢ.ＰＰＡＲ ｇａｍｍａａｇｏｎｉｓｔｓｉｎｈｉｂｉｔｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆｍｏｎｏｃｙｔｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅｓ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅ,1998,391(6662):82 86.[18]ＹＵＳＵＦＳ,ＳＬＥＩＧＨＴＰ,ＰＯＧＵＥＪ,ｅｔａｌ.Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆａｎａｎ ｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ,ｒａｍｉｐｒｉｌ,ｏｎｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｅｖｅｎｔｓｉｎｈｉｇｈ ｒｉｓｋｐａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ,2000,342(3):145 153.[19]ＣＨＥＮＸＬ,ＴＵＭＭＡＬＡＰＥ,ＯＬＢＲＹＣＨＭＴ,ｅｔａｌ.Ａｎ ｇｉｏｔｅｎｓｉｎＩＩｉｎｄｕｃｅｓｍｏｎｏｃｙｔｅｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔｐｒｏｔｅｉｎ 1ｇｅｎｅｅｘ ｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｒａｔｖａｓｃｕｌａｒｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＣｉｒｃＲｅｓ,1998,83(9):952 959.[20]ＦＵＫＡＩＴ,ＳＩＥＧＦＲＩＥＤＭＲ,ＵＳＨＩＯ ＦＵＫＡＩＭ,ｅｔａｌ.Ｍｏｄｕ ｌａｔｉｏｎｏｆｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅｄｉｓｍｕｔａｓｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙａｎ ｇｉｏｔｅｎｓｉｎＩＩａｎｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ[Ｊ].ＣｉｒｃＲｅｓ,1999,85(1):23 28.[21]ＫＵＶＩＮＪＴ,ＫＩＭＭＥＬＳＴＩＥＬＣＤ.Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓｃａｕｓｅｓｏｆａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ[Ｊ].ＡｍＨｅａｒｔＪ,1999,137(2):216 226. 中國新藥與臨床雜志(
|