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人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)與病理性妊娠的相關(guān)性
人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)與病理性妊娠的相關(guān)性 妊娠是一個(gè)復(fù)雜的生理過程，從免疫學(xué)上來看類似于器官移植。帶有父方異體
抗原成分的胚胎，對(duì)母體來說是一個(gè)移植物，母體免疫系統(tǒng)對(duì)此進(jìn)行識(shí)別，并產(chǎn)生
免疫應(yīng)答。但就其結(jié)局而言又與器官移植不同，母體對(duì)胎兒產(chǎn)生保護(hù)性免疫應(yīng)答，
直至胎兒娩出�？梢栽O(shè)想，一旦母胎之間的平衡失調(diào)，那么，異體的胚胎抗原將被
排斥，并造成臨床上的病理性妊娠，如流產(chǎn)、不孕、妊高征、早產(chǎn)、低體重兒等。
目前，病理性妊娠的病因及發(fā)病機(jī)理還不清楚。
隨著免疫學(xué)的發(fā)展，越來越多的學(xué)者致力于探討病理性妊娠的免疫機(jī)理，并取
得了一定進(jìn)展。其中，從免疫遺傳的角度探討人類白細(xì)胞抗原(HLA)與疾病的相關(guān)
性研究特別引人矚目。HLA是位于人6號(hào)染色體短臂上一群高度多態(tài)性的緊密連鎖的
基因群，它所編碼的主要組織相容性抗原，在特異性免疫中處于中心地位�，F(xiàn)已表
明，HLA不僅控制著同種排斥反應(yīng)，而且與機(jī)體免疫應(yīng)答、免疫調(diào)節(jié)及某些病理狀
態(tài)的產(chǎn)生密切相關(guān)。HLA抗原可分為3類，即：HLA-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類。HLA-Ⅰ類抗原受
控于A、B、C、E、F、G位點(diǎn)。而其中的A、B、C位點(diǎn)所編碼的分子歸為經(jīng)典HLA-Ⅰ
類(classical HLA-Ⅰ, HLA-Ⅰa)分子，HLA-Ⅰa等位基因位點(diǎn)顯示多態(tài)性并廣泛分
布于有核細(xì)胞表面，它將內(nèi)源性多肽遞呈給CD8陽(yáng)性毒性T細(xì)胞。與之相對(duì)，把E、
F、G位點(diǎn)所編碼的分子稱為非經(jīng)典HLA-Ⅰ類(non-classical HLA-Ⅰ, HLA-Ⅰb)分
子，HLA-Ⅰb僅顯示有限的等位基因，并且分子表達(dá)也僅限于少數(shù)特定組織，其功
能除G外尚不清楚。HLA-Ⅱ類抗原受控于DP、DQ、DR位點(diǎn)，它們分布于B淋巴細(xì)胞、
巨噬細(xì)胞和活化的T細(xì)胞表面，其功能是將外源性抗原肽遞呈給CD4陽(yáng)性T細(xì)胞。HL
A-Ⅲ類分子主要為一些補(bǔ)體成分，C2、C4、Bf［1］。有關(guān)HLA與疾病相關(guān)性的研究
已有40多年歷史，并發(fā)現(xiàn)許多疾病與HLA相關(guān)，如：強(qiáng)直性脊柱炎與HLA-B27相關(guān)，
Ⅰ型糖尿病與HLA-DQA1、HLA-DQB1相關(guān)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與HLA-DR4相關(guān)，系統(tǒng)性
紅斑狼瘡與HLA-C2及C4有關(guān)。通過HLA與疾病相關(guān)性的研究，力圖找到與疾病相關(guān)
的易感或抵抗基因。因此，對(duì)于疾病病因?qū)W研究有重要意義［2］。
80年代，人們?cè)趯?duì)Hutterite族婦女的研究中首次發(fā)現(xiàn)妊娠與HLA有關(guān)。選擇H
utterite族婦女作為研究對(duì)象，是因?yàn)檫@個(gè)民族高度近親婚配，導(dǎo)致夫婦間共有H
LA位點(diǎn)增多；并且，由于不控制生育，使家庭人口眾多(平均每戶8個(gè)小孩)。因此
，Hutterite族婦女是進(jìn)行妊娠與HLA相關(guān)性研究的合適對(duì)象�，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，夫婦
雙方共有HLA抗原數(shù)與生育間隔期相關(guān)，即生育10個(gè)孩子夫婦共有HLA抗原0個(gè)，需
用13.73年；夫婦共有抗原1個(gè)，需用14.50年；夫婦共有抗原2個(gè)以上，需用19.00
年。研究還表明，當(dāng)夫婦共有HLA-DR抗原時(shí)，平均生育孩子數(shù)為6.5個(gè)，而那些不
共享HLA-DR的夫婦，平均生育孩子數(shù)則為9.0個(gè)。由上可見，HLA與妊娠相關(guān)聯(lián)［3
］。
以下介紹近年來，有關(guān)HLA與幾種常見的病理性妊娠相關(guān)性研究的進(jìn)展。 一、習(xí)慣性流產(chǎn)與HLA的相關(guān)性 習(xí)慣性流產(chǎn)是指排除生殖器官疾病、內(nèi)分泌失調(diào)、受精卵染色體異常、環(huán)境因
素所致的原因不明性流產(chǎn)。習(xí)慣性流產(chǎn)又可分為原發(fā)性習(xí)慣性流產(chǎn)，指3次以上連
續(xù)早期流產(chǎn)無活胎；繼發(fā)性流產(chǎn)，指1次活胎后，連續(xù)3次以上流產(chǎn)；潛在性流產(chǎn)，
指2次以上連續(xù)早期流產(chǎn)無活胎。最早開展HLA與習(xí)慣性流產(chǎn)研究的是Komlos等。他
們發(fā)現(xiàn)，在流產(chǎn)組中，夫婦共有HLA-A、HLA-B抗原比例高于正常對(duì)照組［4］。
在習(xí)慣性流產(chǎn)與HLA-Ⅰ類分子中的HLA-A、HLA-B相關(guān)的研究中，其結(jié)果似乎很
不一致，如Komlos等［4，5］的研究表明，習(xí)慣性流產(chǎn)與HLA-A相關(guān)，而與HLA-B無
關(guān)；但也有作者研究認(rèn)為，習(xí)慣性流產(chǎn)與HLA-A、HLA-B均無關(guān)［6～9］。
在習(xí)慣性流產(chǎn)與HLA-Ⅱ類分子中的HLA-DR、HLA-DQ相關(guān)性研究中顯示，原發(fā)性
習(xí)慣性流產(chǎn)與HLA-DR、HLA-DQ均有相關(guān)性，繼發(fā)性習(xí)慣性流產(chǎn)與HLA-DR，HLA-DQ無
相關(guān)性。如Christiansen等［10］研究顯示，連續(xù)4次以上流產(chǎn)的患者，夫婦共享
DRW17、DQW2抗原比例顯著升高。在1994年，他進(jìn)一步的研究表明，連續(xù)4次以上流
產(chǎn)的原發(fā)性習(xí)慣性流產(chǎn)患者，夫婦共享HLA-DQA1*0501、HLA-DQB1*0501等位基因比
例明顯增高［11］。隨著研究的深入，有人采用前瞻性研究，考察習(xí)慣性流產(chǎn)與H
LA的相關(guān)性。Christiansen等［12］對(duì)234例習(xí)慣性流產(chǎn)患者的研究中發(fā)現(xiàn)，4次以
上流產(chǎn)的患者，夫婦共享HLA-DR1/Br和HLA-DR3抗原的比例增高。并且，夫婦共享
上述兩抗原的患者，其中62%再次發(fā)生流產(chǎn)；而此兩抗原均陰性的患者，僅29%再次
發(fā)生流產(chǎn)。Sbracia等［13］對(duì)57例原發(fā)性習(xí)慣性流產(chǎn)患者為期3年的跟蹤調(diào)查發(fā)現(xiàn)
，再一次發(fā)生流產(chǎn)的習(xí)慣性流產(chǎn)患者與成功妊娠的習(xí)慣性流產(chǎn)患者相比，夫婦共享
HLA-B44、HLA-DR5比例顯著升高。 二、原因不明的不孕癥與HLA的相關(guān)性 約有10%的育齡婦女患有不孕癥，究其原因有輸卵管病變、子宮內(nèi)膜病變、內(nèi)
分泌失調(diào)、精子功能異常、環(huán)境因素及著床失敗等。由于上述原因，造成胚泡在著
床期不能著床而流失。此外，仍有部分不孕癥者不能用上述原因解釋，稱為原因不
明的不孕癥，它有可能是免疫因素造成的。
早期對(duì)HLA與原因不明的不孕癥相關(guān)性研究中，并未發(fā)現(xiàn)兩者有相關(guān)性。其中
樣本量太少是一個(gè)重要因素。并且，許多研究者未對(duì)全部HLA-A、HLA-B、HLA-C、
HLA-DR、HLA-DQ抗原進(jìn)行研究，而是只研究了其中的部分抗原。
近年來，對(duì)應(yīng)用輔助生育技術(shù)治療失敗的不孕癥患者，研究其HLA抗原與原因
不明的不孕癥的關(guān)系。Weckstein等［14］研究了經(jīng)體外受精-胚胎移植治療后而未
妊娠的10例患者，通過對(duì)其病因?qū)W調(diào)查，發(fā)現(xiàn)3例是由于輸卵管炎癥或不通造成不
孕，2例是由于精子異常造成不孕，3例是由于子宮內(nèi)膜異位癥造成不孕，另外2例
為原因不明的不孕癥。10例患者中，有7例與其丈夫HLA位點(diǎn)共享數(shù)達(dá)3個(gè)以上，而
10例正常對(duì)照中，只有4例與其丈夫共享位點(diǎn)達(dá)3個(gè)或以上。據(jù)Balasch等［15］報(bào)
道，76例原因不明的不孕癥患者中，經(jīng)輔助生育技術(shù)治療后，34例妊娠，6例妊娠
后又流產(chǎn)，36例未能受孕。研究顯示，44.4%婦女經(jīng)輔助生育技術(shù)治療失敗者及21
.5%的成功者與其丈夫共享3個(gè)以上的HLA抗原。輔助生育技術(shù)成功者與正常對(duì)照相
比，無顯著性差異；而失敗者與正常對(duì)照相比，則有顯著性差異。失敗者的HLA抗
原中，夫婦共享HLA-DQ的比例非常高。研究顯示，HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DR
與原因不明的不孕癥的關(guān)聯(lián)沒有顯著性意義。Jin等［16］在123例習(xí)慣性流產(chǎn)患者
及經(jīng)體外受精治療的原因不明的不孕癥患者中進(jìn)行HLA研究，發(fā)現(xiàn)夫婦共享HLA-DR
與習(xí)慣性流產(chǎn)相關(guān)，而共享HLA-DQ與原因不明的不孕癥相關(guān)。 三、妊高征與HLA的相關(guān)性 妊高征是孕婦特有的疾病，是產(chǎn)科四大死亡疾病之一，而其發(fā)病機(jī)理仍不清楚
，大量研究表明，免疫因素在妊高征發(fā)病中起重要作用。1978年，Redman等［17］
首先在英國(guó)婦女中發(fā)現(xiàn)，HLA-A、HLA-B純合型與妊高征病情加重有關(guān)。進(jìn)入80年代
以后，這方面的研究更為廣泛。Kilpatrick等［18］的研究表明，妊高征與夫婦共
享HLA-DR4有關(guān)，并提出HLA-DR4可能是妊高征的易感基因。
最近，吳乾渝等［19］采用聚合酶鏈反應(yīng)合并序列特異的寡核苷酸探針雜交方
法，對(duì)上海地區(qū)漢族妊高征婦女與HLA-DR4相關(guān)性進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，妊高征與HLA-
A、HLA-B、HLA-C無關(guān)，而與HLA-DR4有關(guān)，尤其發(fā)現(xiàn)HLA-DR4*0405等位基因頻率顯
著升高。因此認(rèn)為，此基因可能是妊高征的易感基因。但是，實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，部分
妊高征患者，甚至是中、重度患者也未能檢出HLA-DR4位點(diǎn)。這說明，HLA-DR4基因
本身可能并不致病，真正致病的基因與HLA-DR4連鎖作用而導(dǎo)致妊高征。因此，對(duì)
HLA-DQ、HLA-DP區(qū)位點(diǎn)的研究也是很有必要的。
在母胎界面上，母體與胚胎細(xì)胞之間存在相互識(shí)別。母體識(shí)別胚胎的抗原，并
產(chǎn)生封閉抗體。一方面，封閉抗體與母體的細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞結(jié)合，封閉其細(xì)胞毒
作用，阻止它對(duì)胎兒的殺傷；另一方面，封閉抗體與胚胎細(xì)胞上的抗原結(jié)合，從而
阻斷了母體的淋巴細(xì)胞到胚胎細(xì)胞的通路�，F(xiàn)代免疫學(xué)認(rèn)為，在器官移植中，供受
雙方的HLA相容性越大，移植成功率越高。而在母胎界面上，母胎HLA相容性越大，
那么，母體就不能識(shí)別胚胎抗原，就不能產(chǎn)生封閉抗體，胚胎得不到封閉抗體的保
護(hù)而遭排斥，即產(chǎn)生病理性妊娠，如流產(chǎn)、不孕、妊高征、早產(chǎn)等。Kishore等［
20］在對(duì)數(shù)百例習(xí)慣性流產(chǎn)患者的研究中證實(shí)，夫婦共享HLA-A、HLA-DR的比例顯
著增高，而其抗胚胎抗原的封閉抗體顯著下降。
HLA-G是一種新發(fā)現(xiàn)的非經(jīng)典HLA-Ⅰ類抗原，它在母胎界面上的獨(dú)特分布引人
矚目。它位于HLA遠(yuǎn)端300 bp以內(nèi)，并且與HLA-Ⅰa類抗原有較高的同源性。HLA-G
于1987年被克�。�21］，1990年發(fā)現(xiàn)它在絨毛遠(yuǎn)端的細(xì)胞滋養(yǎng)層特異表達(dá)［22］。
它屬于非經(jīng)典的HLA-Ⅰb分子。與經(jīng)典的HLA-Ⅰa的不同之處主要是：(1)HLA-G為單
態(tài)性，1995年WHO組織的HLA命名大會(huì)報(bào)道，HLA-G只有G*01011、G*01012、G*0102
、G*0103 4個(gè)等位基因［1］。(2)HLA-G分子結(jié)構(gòu)上，分子胞內(nèi)段很短，并且，由
于其mRNA的選擇性剪切，產(chǎn)生不同的分子異構(gòu)體為HLA-G1、G2、G3、G4、G5。(3)
HLA-G選擇性地在胎盤表達(dá)，而HLA-Ⅰa及HLA-Ⅱ分子不在胎盤表達(dá)［23］。因此，
有人認(rèn)為，HLA-G的表達(dá)可以保護(hù)胚胎免受母體淋巴細(xì)胞的攻擊。體外混合淋巴細(xì)
胞培養(yǎng)表明，胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞不能刺激母體蛻膜NK細(xì)胞的增殖。有假說認(rèn)為，HLA
-G能與母體蛻膜NK細(xì)胞的抑制性受體結(jié)合，并傳入抑制性信號(hào)，從而抑制了母體蛻
膜NK細(xì)胞的活性，造成母體對(duì)胚胎抗原的免疫耐受；而胎盤HLA-G表達(dá)的下降會(huì)造
成病理性妊娠。Colbern等［24］的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在子癇前期患者中，胎兒終期胎盤
HLA-G表達(dá)降低。
目前，有關(guān)HLA-G與病理性妊娠相關(guān)性的研究還剛開始，值得探討的問題還有
許多，那些與習(xí)慣性流產(chǎn)、原因不明的不孕癥，妊高征相關(guān)聯(lián)的HLA單倍體中，是
否帶有特異的HLA-G等位基因，單態(tài)性的HLA-G表達(dá)的偏離以及母胎HLA-G的相容性
是否會(huì)影響著床(導(dǎo)致不孕癥及妊高征)或者胚胎的生長(zhǎng)(導(dǎo)致早產(chǎn)及低體重兒出生
)，可見，就HLA與病理性妊娠相關(guān)性的研究還應(yīng)繼續(xù)深入下去，這將對(duì)探討病理性
妊娠的病因及預(yù)防提供理論依據(jù)。 參考文獻(xiàn) 1Bodmer JG, Marsh SG, Albert ED, et al. Nomenclature for factors of the
HLA system, 1995. Tissue Antigens, 1995, 46:1-18.
2Hall FC, Bowness P. HLA and disease: from molecular function to diseas
e association? In: Browning M, McMichael A, eds. HLA and MHC: genes, mo
leclues and fuction. London: Oxford, 1996.354-376.
3Ober C. HLA and reproduction: lessons from studies in Hutterites. Plac
enta, 1995, 16:569-577.
4Komlos L, Zamir R, Joshua H, et al. Common HLA antigens in couples wit
h repeated abortions. Clin Immunol Immunopathol, 1977, 7:330-335.
5Ho HN, Gill TJ, Nsieh RP, et al. Sharing of human leukocyte antigens i
n primary and secondary recurrent spontaneous abortions. Am J Obstet Gy
necol, 1990, 163:178-188.
6Caudle MR, Rote NS, Scott JR, et al. Histocompatibility in couples wit
h recurrent spontaneous abortions and nomal fertility. Fertil Steril, 1
983,39:793-797.
7Coulam CB, Moore SB, O’Fallon WM. Association between major histocomp
atibilty antigen and reproductive performance. Am J Immunol Microb, 198
7,14:54-58.
8Cauchi MN, Tait B, Wilshire MI, et al. Histocompatibility antigens and
habitual abortion. Am J Reprod Immunol, 1988, 18:28-31.
9Koyama M, Saji F, Takahashi S, et al. Probabilstic assessment of the H
LA sharing of recurrent spontaneous abortion couples in Japanese popula
tion. Tissue Antigens, 1992, 37:211-217.
10Christiansen OB, Riisom K, Lauritsen JG, et al. No increased histocom
patibility antigen-sharing in couples with idiopathic habitual abortion
. Hum Repord, 1992, 4:160-162.
11Christiansen OB, Rasmussen KL, Jersild C, et al. HLA class Ⅱ alleles
confer susceptibility to recurrent fetal loss in danish women. Tissue
Antigens， 1994, 44:225-233.
12Christiansen OB, Pedersen B, Nathiesen O, et al. Maternal HLA class Ⅱ
alleles predispose to pregnancy losses in danish women with recurrent
spontaneous abortions and their female relative. Am J Reprod Immunol, 1
996, 35:239-244.
13Sbracia M, Mastrone M, Scarpellini F, et al. Influence of histocompat
ibility antigens in recurrent spontaneous abortions and on their reprod
uctive perforfamce. Am J Repord Immunol, 1996, 35:85-92.
14Weckstein LN, Patrizio P, Balmaceda JP, et al. Human leukocyte antige
n compatibility and failure to achieve a viable prenancy with assisted
reproductive technology. Acta Eur Fertil, 1991, 22:103-107.
15Balasch J, Inmaculada J, Martorell J, et al. Histocompatibility in vi
tro fertilization couples. Fertil Steril, 1993, 59:456-458.
16Jin K, Ho HN, Speed TP, et al. Reproductive failure and the major his
tocompatibility complex. Am J Hum Genet, 1995, 56:1456-1467.
17Redman CWG, Bodmer WF, Bodmer JG, et al. HLA antigens in severe preec
lampsia. Lancet, 1978, 2:397-399.
18Kilpatrick DC, Liston WA, Gibson F, et al. Association between suscep
tibility to pre-eclampsia within families and HLA-DR4. Lancet, 1989, 2:
1063-1065.
19吳乾渝，張振鈞，范麗安，等.妊高征與人類白細(xì)胞抗原相關(guān)性研究.中華婦產(chǎn)科
雜志，1997，32：68-70.
20Kishore R, Agarwal S, Halder A, et al. HLA sharing, anti-paternal cyt
otoxic antibodies and MLR blocking factors in women with recurrent spon
taneous abortion. J Obstet Gynecol Res, 1996, 221:177-183.
21Geraghty DE, Koller BH, Orr HT. A human major histocompatibility comp
lex class I gene that encodes a protein with a shorerned cytoplasmic se
gment. Proc Natl Acad Sci USA, 1987, 84:9145-9149.
22Kovats S, Main EK, Librach C, et al. A class I antigen, HLA-G, expres
sed in human trophoblasts. Science, 1990, 248:220-223.
23Carosella ED, Dausset J, Kirszenbaum M, et al. HLA-G revisited. Immun
ol Today, 1996, 17:407-409.
24Colbern GT, Chiang MH, Main EK, et al. Expression of the nonclassic h
istocompatibility antigen HLA-G by preeclamptic placenta. Am J Obstet G
ynecol, 1994, 170:1244-1250.
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