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設(shè)計臨床科研試驗的主要原則
設(shè)計臨床科研試驗的主要原則 [關(guān)鍵詞] 臨床科研 原則 隨著醫(yī)學的發(fā)展，新的藥物和治療方法不斷涌現(xiàn)，在這些新藥物和治療方法中，有的有效，有的無效，有的甚至對人體有害。醫(yī)生要為病人選擇療效好和副作用少的藥物和方法，必須了解新藥臨床試驗的概況，掌握療效評價的原則。 臨床試驗是一種醫(yī)學研究的方法，屬于實驗性研究的范疇。通過成功的臨床試驗?zāi)芸茖W的評價藥物、療法和預(yù)防性干預(yù)措施的效果及副作用，并使試驗結(jié)果外推到總體病人或總體人群�，F(xiàn)從臨床流行病學角度談?wù)勗O(shè)計臨床試驗的主要原則。 一、新藥臨床試驗分期 1.Ⅰ期臨床試驗是在人體進行的新藥試驗的起始期，主要是觀察藥物的安全性，確定用于臨床的安全有效劑量和給藥方案，包括藥物耐受性試驗，藥代動力學和生物利用度研究的小規(guī)模臨床試驗。 2.Ⅱ期臨床試驗是通過隨機對照臨床試驗評價藥物的療效和安全性。< p> 3.Ⅲ期臨床試驗為擴大臨床試驗，是多中心的，在較大的范圍內(nèi)進一步評價新藥的療效、適應(yīng)證、不良反應(yīng)、藥物相互作用等。 4.Ⅳ期臨床試驗為上市后的監(jiān)察，目的是對已在臨床廣泛應(yīng)用的新藥進行社會性的考察，著重于新藥的不良反應(yīng)監(jiān)察，其次為研究和鑒定藥物的遠期療效和新的適應(yīng)證。 我國的Ⅱ期臨床試驗分兩個階段，相當于國外的Ⅱ期和Ⅲ期試驗；我國的Ⅲ期臨床試驗相當于國外的Ⅳ期臨床試驗。 另外，早期的臨床試驗常不分期。例如，有的制藥廠研制出治療腦血栓的新藥，在動物實驗中療效顯著，制成針劑在臨床應(yīng)用，其給藥方案和劑量參照國外“同類”產(chǎn)品。而醫(yī)生在應(yīng)用此類產(chǎn)品時，進行了嚴格的血液學指標的監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)和國外“同類”產(chǎn)品并不相同，存在著潛在的不安全因素。此類藥物未經(jīng)完善的臨床試驗而用于臨床是值得我們關(guān)注的。 二、臨床試驗中的關(guān)鍵設(shè)計 (一)設(shè)立對照組 早期臨床療效研究多是病案分析性質(zhì)的臨床經(jīng)驗總結(jié)，不設(shè)對照組，也不論疾病是否有自愈傾向，根據(jù)治療后病情的變化用治愈率表示療效。此后，有的設(shè)計根據(jù)醫(yī)生或病人的主觀愿望先確立治療組，然后隨意選擇同期或不同期，在同一醫(yī)院或不同醫(yī)院，應(yīng)用不同治療方法的同類病人為對照，并非確立了研究對象后，將他們隨機分配到治療組和對照組中。雖然有的論文報道臨床試驗采用隨機對照，但沒有描述二組治療前均衡性檢驗的結(jié)果。這些方法(無對照、無隨機對照或無證據(jù)說明進行了隨機對照)都不能真實地反映所研究藥物的療效。影響臨床試驗的因素很多，包括：(1)治療措施；(2)疾病的特征(不同的疾病有不同的病理發(fā)生期和臨床期特征和結(jié)局，同一種疾病在不同的病人中表現(xiàn)的類型、病程、嚴重程度、試驗前的治療、并發(fā)癥和預(yù)后也不一樣；如腦血管病有自愈的傾向，變性病呈慢性進行性發(fā)展直至死亡)；(3)安慰劑效應(yīng)(根據(jù)報道安慰劑對臨床多種疾病的有效率達30%；(4)霍桑效應(yīng)(某些疾病的病人，因迷信或厭惡某醫(yī)生或醫(yī)院而產(chǎn)生一種心理效應(yīng)，對療效產(chǎn)生正負兩方面的影響)；(5)其他因素(對象的選擇，觀察測量的指標和方法，以及受試者的失訪率等)。由此可見，在接受某種治療的實驗組中，在研究終點時所統(tǒng)計出來的“? 菩А保嵌嘀忠蛩氐男в恢諞黃鸕淖酆獻饔茫曬Φ牧俅彩匝檠芯坑δ芙煌вη摯�，使治疗礀V┑男в凸鄣謀┞凍隼�，假nü員燃鷓芯懇蛩睪頭茄芯懇蛩廝男в�，消除簣D跎傺芯康奈蟛睢?/P> 臨床試驗采用的對照方法如下。 1.隨機對照：隨機不同于隨意和隨便，有特定的含義和實施方法。隨機是指通過不同的方法(簡單、分層、區(qū)組隨機)，使研究對象有均等的機會被分配到試驗組或?qū)φ战M，使除研究因素以外的非研究因素(包括已知和未知的)，在兩組間分布均衡，保證試驗組和對照組的可比性，如果在研究結(jié)束時無其他方面的偏倚，則可以把兩組間療效差異歸因于治療方法的不同。此外，很多統(tǒng)計學處理方法建立在隨機原則基礎(chǔ)上，隨機分組是統(tǒng)計學分析的基礎(chǔ)。 2.隨機的自身對照和交叉的自身對照：此類對照是隨機對照的特殊方式。自身前后對照是受試者接受前后兩個階段的治療，分別應(yīng)用兩種不同的處理措施，并分別對其效果進行觀察和對比分析。兩階段之間通常有一個間隔時間，即洗脫期，以消除前階段用藥對后階段的影響。洗脫期約為所用藥的5個半衰期，多用于慢性疾病，如高血壓、神經(jīng)系統(tǒng)變性病。交叉試驗是用隨機的方法把病人分為兩組，一組先用甲藥試驗，后用乙藥對照；另一組先用乙藥試驗后用甲藥對照。試驗與對照間有洗脫期，實施此類對照的條件是原有的治療作用在間歇期內(nèi)被洗脫掉。第二階段開始前兩組病例的基本情況應(yīng)與第一階段開始時完全一樣。 3.歷史性對照：不同病例前后對照研究，又稱歷史性對照研究，以過去療法為對照組，以現(xiàn)在的新療法為試驗組。歷史性對照比較方便，節(jié)省人力物力，但偏倚往往很大，因為隨時間的遷移，診斷標準、治療條件、醫(yī)務(wù)人員水平都在改變，因此兩組病人很難有可比性。為了增加可比性，宜將兩組病例的主要特征進行配對；不同時間的兩組病人應(yīng)是同一醫(yī)療機構(gòu)，由同一批醫(yī)生進行；歷史對照應(yīng)是最近臨床試驗的研究對象，并具備和試驗組同樣的診斷標準、納入標準、療效評價指標和方法等。此外，所研究疾病的自然史(發(fā)病原因、機理、臨床過程、并發(fā)癥及自然轉(zhuǎn)歸等)必須明確。 4.無對照組研究：除治療措施外，多種因素都將影響臨床試驗的結(jié)果。因此，無對照組的研究結(jié)果通常很難說明問題。對于隨機事件的抽樣研究必須設(shè)有對照組。如果使不可能的事件變成可能，甚至成為必然，這種突破性研究無需對照，如腎移植手術(shù)。 (二)控制假陽性(α)和假陰性(β)錯誤，使臨床試驗真實可靠 假陽性率是用某藥(研究因素)治療某種疾病(研究疾病)實際無效，而研究結(jié)果卻判為有效的錯誤概率，也稱α值，第Ⅰ類錯誤概率。假陰性率是有效的研究因素判為無效的錯誤概率，也稱β值，第Ⅱ類錯誤。設(shè)立對照組和將研究對象進行隨機化分組是控制混雜偏倚，減少這兩類錯誤的重要環(huán)節(jié)。此外，必須考慮下列幾方面。 1.正確地估計樣本量，避免抽樣誤差，以便在計算治愈率時能得出差異有顯著性的結(jié)果。樣本過小，往往造成研究結(jié)果的假陰性。 2.選擇研究對象要有確切具體的診斷標準、納入和排除標準，避免因選擇的受試病人不能代表總體，而僅代表部分病人所產(chǎn)生的選擇偏倚。例如在缺血性腦血管病的靜脈溶栓治療的臨床設(shè)計中，選擇病人入組條件之一是發(fā)病到治療時間限于3小時以內(nèi)。另一種情況，患者清晨醒來發(fā)現(xiàn)偏癱。如果把發(fā)現(xiàn)時間當做發(fā)病時間來計算治療時間窗，有可能因?qū)嶋H的時間窗超過3小時而出現(xiàn)降低療效，增加出血的危險。因此，必須制定排除標準，把不能肯定確切發(fā)病時間者除外。臨床試驗中通常把具有下列情況的患者，作為排除對象：(1)同時患有另一種影響本次科研效果的疾��；(2)同時患其他嚴重疾病者；(3)已知對藥物有不良反應(yīng)者。此外，選擇研究對象應(yīng)選能服從試驗安排的依從性好的患者，否則會影響研究結(jié)果的準確性。 3.采用盲法收集資料，控制信息偏倚。如果研究對象知道自己，研究人員知道研究對象的分組情況，則將產(chǎn)生觀察性偏倚。已知分在對照組的受試者往往對治療失去信心而中途退出。被試者可能會因入治療組受益而報告不真實的結(jié)果。研究者希望自己的研究得出陽性結(jié)果，有可能歪曲觀察結(jié)果。為了避免這種偏倚，最可靠的方法是使上述兩者均不了解分組情況，即謂之“盲”法原則。 4.確定統(tǒng)一的治療方案、觀察指標和方法，使兩組得到同樣的處理和觀察，以取得較為真實的結(jié)果。觀察指標是衡量療效的主要內(nèi)容，無論是主觀指標( 臨床癥狀和體征)，還是客觀指標(臨床實驗室檢查)的觀察，其測量的可靠程度都影響“療效”。主觀指標易受研究對象和研究人員的心理狀態(tài)，啟發(fā)暗示和感官差異的影響，因此在測量時應(yīng)將這類臨床的定性測量進行量化處理(量表法、測量項目分級化和加權(quán)以及形象排列分級)，試驗中盡量用有客觀測量數(shù)據(jù)的指標作為評價指標(如死亡或儀器測量數(shù)據(jù))。這是控制信息偏倚的另一個重要環(huán)節(jié)。
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