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新藥臨床試驗的原理與操作(四)
新藥臨床試驗的原理與操作(四)[關(guān)鍵詞]
健康網(wǎng)訊: 選擇性 臨床試驗一般是以到某醫(yī)院就診的住院患者為對象，有時甚至僅限于作過特殊檢查者。這些對象往往有高度的選擇性。也就是說，他們和沒來該院就診、未曾住院、未作過特殊檢查的患者比較起來，在病情、社會、生理、心理、生活條件等方面，可能會有很大的不同。有些重癥急性病例在沒來得及住院之前已經(jīng)去世，而一些輕癥病例因不夠住院條件而被排斥在外，發(fā)病的時間、地點與社會經(jīng)濟條件等，均影響著不同類型患者的就診率、住院率、受檢率。換言之，試驗對象的代表性有問題。這種偏性稱為選擇性偏性。 Berkson于1946年指出，在病例對照研究中，如果被研究的因素為陽性（即暴露于該因素）的病例的就診率較非暴露者為高，便會造成研究組的暴露率高于對照組的假象，進而使得對該因素的效應(yīng)的估計值偏高。為了闡明這一見解的實際意義，Roberts等進行了一次包括住院情況在內(nèi)的，以家庭為單位的抽樣調(diào)查。這種調(diào)查使他們有可能將最近半年住過院者的某種優(yōu)勢比（OR）和一般居民進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)選擇性偏性不但可以使優(yōu)勢比明顯地夸大，而且它有時也能使優(yōu)勢比明顯地縮小，見下表。 表1 住院者之優(yōu)勢比例高實例------------------------------------------ 一般居民 住過院者疲勞感 ----------- ------------ 有 無 有 無------------------------------------------代謝病 有 13 136 1 21 無 127 2？508 27 208------------------------------------------優(yōu)勢比 1.89 0.37------------------------------------------ 據(jù)調(diào)查，在中華醫(yī)學(xué)會主辦的14種臨床醫(yī)學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的155篇論文中，沒有選擇性偏倚的17篇（11.0%）；材料雖有選擇性，但組間可比性尚好的47篇（30.3%）；有明顯的選擇性偏倚的91篇（58.7%）。 由于不同的醫(yī)院有不同的選擇性，所以主張在多個醫(yī)院同時進行同一種臨床試驗。 與歷史資料對比 用以往的記錄（病歷）作為對照，稱為歷史對照。由于許多條件都可能隨著時間的推移而改變，而且改變的程度很難準確估計。特別是病原體的致病力、診斷水平、營養(yǎng)條件、護理技術(shù)、服務(wù)態(tài)度、患者的文化衛(wèi)生知識和對醫(yī)囑的依從性等，無不隨著時間改變。我們可以籠統(tǒng)地說：平均壽命比過去延長了，癌癥的治愈率比過去提高了；但不能確切地回答究竟是什么原因引起了這種變化，或指出某種措施對這種變化究竟起了多大作用，即它的貢獻率是多少。 由于上述原因，不少統(tǒng)計學(xué)家對歷史對照持否定態(tài)度，認為它是帶來偏性的一種常見的原因。然而，臨床試驗的復(fù)雜性使得隨機對照試驗常常難以實現(xiàn)，贊成與反對者的爭論持續(xù)了數(shù)十年。事實上，1975年美國國立衛(wèi)生研究院資助的755項稱為“臨床試驗"的項目中，只有373項（僅一半）是隨機化試驗。近一二十年爭論似乎又多了起來。主張采用歷史對照者的理由歸納起來主要有兩方面：一是倫理問題；再是統(tǒng)計方法與軟件的高度發(fā)展，使得我們已有可能將許多不平衡的因素作為協(xié)變量來處理或運用多元分析的方法去排除混雜因子的干擾。相反的理由是：多元分析的數(shù)學(xué)模型未必常能符合其應(yīng)用對象的實際，何況是用于設(shè)計不良的非隨機樣本，往往變成數(shù)學(xué)游戲；即使模型可用，重要的變量未必都已包含在現(xiàn)有的原始數(shù)據(jù)里。見下表2。表2 歷史對照（A）與同期對照（B）的不同結(jié)果---------------------------------------------------------------- A B協(xié)變量 ------------------------ --------------------------- 回歸系數(shù) 標準誤差 Z值 回歸系數(shù) 標準誤差 Z值 ----------------------------------------------------------------處方D -0.21 0.29 0.72 -0.58 0.27 2.15淋巴結(jié) 0.58 0.31 1.87 0.88 0.28 3.14瘤重 -0.10 0.45 0.22 0.16 0.43 0.37年齡 0.44 0.39 1.13 0.27 0.37 0.73---------------------------------------------------------------- 試驗分2次在不同的時期進行，主要目的是比較處方D與處方C的療效，同時也比較了歷史對照與同期對照的結(jié)果�；颊呤�3組Wilms腫瘤患者：接受處方D的177例與前一時期用處方C的142例比較（歷史對照），再與同一時期用處方C的179例進行比較（同期對照）。反應(yīng)變量是無轉(zhuǎn)移生存率。其他變量還有淋巴結(jié)是否陽性，瘤重是否＞250g，年齡是否＞2等。從表2可以看出：歷史對照提示處方D無顯著效應(yīng)；而同期對照則顯示效應(yīng)有顯著性。所用的數(shù)學(xué)模型為相對危險回歸模型： dj（t;X）=doj（t）exp（bixi） 其中X為解釋變量的矢量，X i為其分量。 顯然歷史對照對于判斷新藥療效來說，不應(yīng)是首選的方法。但它在醫(yī)學(xué)研究中的作用還不能全盤否定，對它的研究、利用和發(fā)展仍舊是生物統(tǒng)計學(xué)的重要課題。 摘自《中國新藥雜志》〔2000，9（1）：19～20〕
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