神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)降壓素

神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)降壓素[關(guān)鍵詞] 神經(jīng)系統(tǒng) 神經(jīng)降壓素

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               吳 濤 胡隨瑜    　　神經(jīng)降壓素（Neurotensin，NT）1973年首先從牛的下丘腦提取，是一種具有生物活性的單鏈多肽，其后發(fā)現(xiàn)NT也存在于人及其它哺乳動物的胃腸道和其它組織中，如腎上腺髓質(zhì)、甲狀腺等。作為一種腦腸肽，NT具有神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)調(diào)質(zhì)和局部激素作用。本文就其化學(xué)特點(diǎn)、分布、受體、生物學(xué)效應(yīng)及其神經(jīng)系統(tǒng)作用機(jī)制作一綜述�！　�1 NT的化學(xué)本質(zhì)與合成釋放    1973年，Carraway等 ［1］  在分離牛的下丘腦P物質(zhì)（Subˉstance P，SP）時(shí)，發(fā)現(xiàn)一種新肽，能引起麻醉大鼠裸露皮膚的血管明顯擴(kuò)張，因其來自神經(jīng)系統(tǒng)，具有降低血管張力的作用，故命名為神經(jīng)降壓素（Neurotensin，NT）。1975年，有學(xué)者 ［2］  運(yùn)用Merrifield固相法首次合成NT，證實(shí)其由13個氨基酸殘基組成，分子量是1673。N末端缺少游離的-NH2，C末端可被羧肽酶（Carboxypeptidase）水解，其排列順序如下:焦谷-亮-酪-谷-門酰-賴-脯-精-精-脯-酪-異亮-亮-OH。NT分子的后6個氨基酸殘基具有其全部生物活性，即NT（8-13）（精 8 -精 9 -脯 10  -酪 11  -異亮 12  -亮 13  ），但NT（8-13）并不是NT在體內(nèi)產(chǎn)生的降解片段之一。改變NT分子某個氨基酸，人工合成的NT（8-13）類似物有Eisai復(fù)合物 ［3］  、NT64L、NT66L、NT67L和NT69L，均可以通過血-腦屏障。    1987年，Dobner PR等 ［4］  成功克隆NT基因。人們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn):NT與和它結(jié)構(gòu)相似的，由6個氨基酸殘基組成的神經(jīng)介素（Neuromedin N，NN）（H-賴-異亮-脯-酪-異亮-亮-OH），均來自哺乳動物的腦和腸道的同一大分子前體（Precursor，pro-NT/NN），它們均位于該前體的羧基端，中間被成對的堿性氨基酸賴-精相隔，前體的中間部分存在另一個蛋白編碼區(qū)，生成NN樣肽（NN-likesequence）。NT和NN是內(nèi)切蛋白酶（Endoproteases）作用于同一前體不同切點(diǎn)的產(chǎn)物。此前體在大腦，主要產(chǎn)生中樞NT和NN;在腸道，主要分解出周圍NT和羧基端以NN結(jié)尾的大分子肽—大NN（LargeNN）;在腎上腺，產(chǎn)生NT、大NN和羧基端以NT結(jié)尾的大分子肽—大NT（Large NT） ［5］  。研究表明 ［6］  ，中樞NT和NN是在腦組織去極化時(shí)釋放。和其它神經(jīng)肽一樣，在分泌細(xì)胞中，NT既可以單獨(dú)存在于直徑為100nm的大囊泡內(nèi)，釋放于神經(jīng)末梢突觸結(jié)構(gòu)部位;也可以與5-HT、DA、NE等共存于直徑為50nm的小囊泡內(nèi)，與這些經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)同時(shí)釋放，對其分泌、傳遞信息等發(fā)揮調(diào)節(jié)作用 ［6］  。在血腦屏障的薄弱部位中樞NT可能進(jìn)入血液循環(huán) ［7］  。胃腸道內(nèi)周圍NT和大NN是在攝食后被釋放入血液循環(huán)系統(tǒng)。    2 NT的分布、代謝及受體    NT在中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛、非均勻分布，不同動物之間差異較大。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，NT廣泛存在于腦組織的神經(jīng)細(xì)胞、纖維和末梢 ［8］  。人腦中的NT主要分布于下丘腦、正中隆起、垂體柄、黑質(zhì)、腦干結(jié)構(gòu)（包括導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)）、藍(lán)斑、中縫核和上下丘之間 ［9］  ，在與精神心理活動有關(guān)的下丘腦的杏仁核、弓狀核、邊緣系統(tǒng)中的分布尤為密集 ［10，11］  ;其次在大腦皮質(zhì)（鉤回）、海馬、基底神經(jīng)節(jié)、腺垂體、扁桃體和丘腦;三叉神經(jīng)、視神經(jīng)和齒狀核的分布最少。在胃腸道，NT分布在消化道粘膜的特異性內(nèi)分泌細(xì)胞—N細(xì)胞中，以遠(yuǎn)端小腸為主 ［8］  。NT在心臟主要分布于竇房結(jié)、房室結(jié)、心房、心室和乳頭肌。此外，還分布于腎上腺髓質(zhì)、甲狀腺及癌組織中。用放免法測定不同性質(zhì)的抗血清所檢測的NT片段及所得的血漿值不同。從目前有限的文獻(xiàn)報(bào)道中初步確定血漿中的NT濃度為20～60pmol/L。NT的生物半衰期約40s，其降解和失活機(jī)制現(xiàn)已明確 ［5］  。在血液循環(huán)和組織中，NT被作用羧基端的金屬內(nèi)切肽酶（Metalloendopeptidases）緩慢滅活，主要降解部位是精 8 -精 9 ，于脯 10  -酪 11  及脯 7 -精 8三處肽鍵。NN被氨肽酶迅速滅活;大NN的降解機(jī)制還不明確。    1990年，Nakanishi等 ［12］  克隆出第一個NT受體NTS1（舊稱NTR-1），并證明它屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族（the family of G protein-coupledreceptors）。主要分布于黑質(zhì)、中腦腹側(cè)背蓋區(qū)等處。幾年后，Gully D等 ［13］  合成首個非肽類的NT受體拮抗物SR48692，Rostene W等 ［14］  證實(shí)它能阻斷一部分NT的中樞和外周效應(yīng)，但不能抑制中樞注射NT導(dǎo)致的鎮(zhèn)痛和降低體溫作用。第二代的拮抗物SR142948比SR48692的作用強(qiáng)大，Gully D等 ［15］  證明它可以抑制腦室注射NT導(dǎo)致的鎮(zhèn)痛和降低體溫作用。近年，又克隆出了兩種新的NT受體:一種是類似于NTSR1的nts2，仍屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族，分布于嗅覺系統(tǒng)、大腦和小腦皮層、海馬和某些下丘腦核;nts3從結(jié)構(gòu)上完全不同于NTSR1和nts2 ［16］  ，分布于腦、脊髓、心臟、骨骼肌、胎盤和睪丸，其生理作用尚不明確。在各系統(tǒng)各組織中的3種受體，其親合力有高低兩種類型，親合常數(shù)分別為0.5nmol/L和9nmol/L，最大結(jié)合容量分別為41fmol/mg和100fmol/mg蛋白。在與靶細(xì)胞受體結(jié)合時(shí)，主要是其碳末端4個氨基酸側(cè)鏈與受體疏水集團(tuán)相互作用的結(jié)果。當(dāng)NT和受體結(jié)合后，可以激活腺苷酸環(huán)化酶通過cAMP、Ca 2+  等作為第二信使而發(fā)揮生物效應(yīng)�！　�3 NT與神經(jīng)系統(tǒng)    在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，NT具有顯著的鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)多巴胺神經(jīng)傳導(dǎo)、降低體溫和刺激腺垂體激素分泌的作用。并因此和某些疾病的發(fā)病有關(guān)。    3.1 鎮(zhèn)痛作用 NT在腦中分布廣泛，包括與痛覺有關(guān)的腦區(qū)。腦池或腦室注射極微量NT，可減弱動物對痛刺激的反應(yīng)，而外周注射則不出現(xiàn)。NT的鎮(zhèn)痛作用稍強(qiáng)于內(nèi)啡肽，而比嗎啡和腦啡肽強(qiáng)千倍。陳家津等 ［17］  報(bào)道了功能性頭痛患者腦脊液NT含量變化，比對照組減少了78.91%;頭痛不發(fā)作時(shí)NT比治療前頭痛發(fā)作增加53.89%，但仍比正常人減少67.54%。其中12例患者進(jìn)行追蹤，經(jīng)藥物治療頭痛癥狀消失后，再次抽取腦脊液測定NT的含量時(shí)，發(fā)現(xiàn)NT的含量均比治療前頭痛發(fā)作時(shí)升高，但仍低于對照組。    3.2 NT與情感障礙 從上世紀(jì)70、80年代開始，Pert CB等 ［18］  提出，神經(jīng)多肽及其受體構(gòu)成了受心理影響的精神身體網(wǎng)絡(luò)，參與腦與身體之間的腦、腺體、免疫系統(tǒng)的交流網(wǎng)絡(luò)，并可能是情感機(jī)制的生化基礎(chǔ)。有學(xué)者曾注意到未經(jīng)治療的精神分裂癥患者腦脊液中NT含量低，治療后可回升至正常 ［19］  。但Weiss DW等 ［20］  研究表明，以色列居民在海灣戰(zhàn)爭中及戰(zhàn)后焦慮程度高于戰(zhàn)前，同時(shí)血漿NT水平升高。已有的研究 ［21］  表明，NT可能在多巴胺能系統(tǒng)功能中占有一席之地。Cechetto DF等 ［22］  研究表明，應(yīng)激誘導(dǎo)的心血管功能不良的皮質(zhì)定位可能在島葉，因?yàn)閸u葉接受來自內(nèi)臟的神經(jīng)沖動信息，而其生化機(jī)制在于丘腦杏仁核中核中NT及神經(jīng)肽Y的介導(dǎo)。    3.3 調(diào)節(jié)激素分泌 NT參與調(diào)節(jié)哺乳動物的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，經(jīng)用TRH阻斷鎮(zhèn)靜劑及NT效應(yīng)證實(shí):NT對前垂體、下丘腦下部的激素分泌具有很強(qiáng)的調(diào)節(jié)作用，主要作用于丘腦下部水平。應(yīng)用RIA和免疫組化技術(shù)發(fā)現(xiàn)，NT樣免疫活性物質(zhì)分布于下丘腦和前垂體，在中央隆起也有儲存和釋放 ［23，28］  ，這證明:NT參與神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)由其分布決定。腦內(nèi)注入NT能抑制黃體生成素的分泌，增加生長激素分泌。外周注入NT也能使垂體生長激素、催乳素、促甲狀腺素分泌增加。Bozzola M等 ［24］  報(bào)道，血漿NT水平是生長激素抑制激素受抑制的外圍標(biāo)志之一。    3.4 降低體溫 腦室內(nèi)或顱內(nèi)靜脈竇中注入微量的NT，即可使嚙齒動物的體溫下降，而外周注入NT則無作用。降溫的程度與NT的劑量和動物所處環(huán)境溫度有關(guān)。    3.5 NT與神經(jīng)系統(tǒng)疾病 李晨等 ［25］  測定了脊髓病變腦脊液13例中，四肢錐體束征6例，其NT含量比對照組增加14.1倍。而7例脊髓病變性質(zhì)待診與對照組相比無明顯變化。有學(xué)者曾注意到未經(jīng)治療的精神分裂癥患者腦脊液中NT含量低，治療后可回升至正常 ［19］  。在老年癡呆病腦脊液神經(jīng)肽含量變化來看，阿爾茨海姆病患者腦脊液中精氨酸加壓素、β-內(nèi)啡肽、生長抑素和NT含量比對照組均有顯著降低。隨著神經(jīng)肽的基礎(chǔ)和臨床研究的不斷深入。也將使人們對老年癡呆病機(jī)制會有更多的了解，并為臨床治療奠定基礎(chǔ)。    臨床測定血漿和腦脊液中NT水平，在研究腦血管疾病方面資料較多 ［24～27］  ，結(jié)果顯示:出血性腦血管病患者腦脊液NT含量比正常人增加，其原因可能是（1）腦部某些疾病因素影響，腦內(nèi)NT合成增加;（2）腦組織受疾病因素的破壞時(shí)，腦組織中的NT釋放并進(jìn)入腦脊液;（3）可能與出血時(shí)腦脊液含血有關(guān)。腦血栓形成所致的缺血性腦血管病患者腦脊液的NT含量比對照組減少，而引起腦內(nèi)NT合成減少，釋放入腦脊液的NT量降低，導(dǎo)致患者腦脊液的NT含量明顯減少。因此，出血性腦血管病和缺血性患者腦脊液NT含量呈現(xiàn)顯著的反向變化，這對兩類不同腦血管病臨床的鑒別診斷及治療措施等方面提供有益的參考。從急性缺血性腦血管病患者血漿NT含量變化來看:發(fā)病后2周內(nèi)血漿NT含量明顯低于正常對照組，并隨著病情好轉(zhuǎn)，而NT 水平恢復(fù)正常。血漿NT水平逐漸恢復(fù)者均無意識障礙及死亡，結(jié)果顯示與預(yù)后有關(guān)。由于血漿較腦脊液獲取容易，便于動態(tài)觀察，故血漿NT測定為腦血管病患者提供一個有潛力的臨床生化指標(biāo)。    總之，NT作為多巴胺傳導(dǎo)和前垂體激素分泌的神經(jīng)調(diào)質(zhì)，在大腦中發(fā)揮降低體溫和鎮(zhèn)痛的作用，并與精神疾病的情緒的變化有關(guān) ［28］  。NT還有許多生理效應(yīng)無法解釋，特別是與多巴胺系統(tǒng)的交互作用原理，因此可能還存在許多未知的NT受體亞型。而且NT類似物作為治療用藥的前景也是值得探討的。 　　參考文獻(xiàn)    1 Carrway R，Leeman SE.The isolation of a newhypotensive peptide，neuˉrotensin from bovine hypothalami.J Biol 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