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中醫(yī)臨床科研設(shè)計(jì)的幾個(gè)問(wèn)題（中）
中醫(yī)臨床科研設(shè)計(jì)的幾個(gè)問(wèn)題（中）[關(guān)鍵詞] 科研設(shè)計(jì)
健康網(wǎng)訊: 四川省中醫(yī)藥研究院 張 毅 研究員（610041）（三）隨機(jī)1. 概念 偏倚(bias)：可直接干擾臨床研究得出正確結(jié)論，應(yīng)盡可能地查明導(dǎo)致偏倚的來(lái)源，采取措施加以嚴(yán)格限制。偏倚可產(chǎn)生于臨床研究的各個(gè)階段，且難以直接測(cè)量。隨機(jī)化(randomization)和盲法(blinding)是控制偏倚的重要措施。隨機(jī)化：指參加臨床研究的每一個(gè)受試者都有相同機(jī)會(huì)進(jìn)入研究組或?qū)φ战M。隨機(jī)化能夠避免研究組和對(duì)照組兩組之間的系統(tǒng)差異(Systematic differences)，使得各種影響因素，不論是已知的還是未知的影響因素，在兩組中分布趨于相似，使得兩組具有可比性(comparable)，為統(tǒng)計(jì)分析提供有利的基礎(chǔ)。2. 隨機(jī)化方法 隨機(jī)化是為臨床研究中受試者接受何種藥物而引入的一個(gè)細(xì)微安排的機(jī)遇因素，它為以后的統(tǒng)計(jì)分析提供了評(píng)價(jià)療效和安全性的堅(jiān)實(shí)的統(tǒng)計(jì)基礎(chǔ)。隨機(jī)化能使處理組與對(duì)照組的各種影響因素，不論是已知的還是未知的，有影響的與沒(méi)有影響的因素，在兩組中的分布都趨于相似，使得兩組具有可比性。隨機(jī)化與雙盲法同時(shí)使用，可使選擇受試者和分組時(shí)避免因處理分配不當(dāng)而導(dǎo)致的偏倚。3.處理編碼 又稱為盲法編碼(Blinding Code)，是用隨機(jī)化方法寫(xiě)出的受試者所接受處理（研究組或?qū)φ战M）的隨機(jī)安排。一般采用文件形式予以肯定。藥品按處理編碼進(jìn)行分配包裝以后，處理編碼又稱為盲底。 一般情況下，處理編碼是按受試者號(hào)排列的編碼，也可以是按處理排列的受試者號(hào)。4.隨機(jī)數(shù)字的產(chǎn)生 不同的臨床研究，不同的研究設(shè)計(jì)方法所用的隨機(jī)數(shù)字是不相同的。隨機(jī)數(shù)字應(yīng)該使用統(tǒng)計(jì)軟件包在電子計(jì)算機(jī)上產(chǎn)生，產(chǎn)生時(shí)間應(yīng)該距藥品編碼分裝的時(shí)間越近越好，一般為一至二天左右。 一般采用分層隨機(jī)化(Stratified Randomization)，對(duì)于多中心臨床研究，中心就是一個(gè)分層的因素，按中心進(jìn)行分層。如果一個(gè)臨床研究為四中心的，就需分成四層。另外，當(dāng)某些因素比如疾病的不同亞型肯定會(huì)對(duì)療效有所影響時(shí)，也應(yīng)按這些因素分層。這時(shí)，該臨床研究應(yīng)分成中心（四層），疾病的亞型（設(shè)為三個(gè)亞型，為三層），共計(jì)12層。 分層對(duì)于層內(nèi)的均衡性是有幫助的，病例數(shù)過(guò)少時(shí)，不宜過(guò)多分層，否則分層后各個(gè)亞組（層次）病例數(shù)更少，難以實(shí)施統(tǒng)計(jì)處理，所以兩個(gè)以上的分層因素常常使分層難以實(shí)施。 除了考慮分層的因素外還應(yīng)考慮按分段，即區(qū)組(Block)，隨機(jī)地安排受試者。這有助于增加每一段的可比性。當(dāng)受試者的入組隨時(shí)間有所變化時(shí)，按分段的安排也可使每段內(nèi)各處理組的樣本大小完全符合研究方案的要求。分段的長(zhǎng)度應(yīng)對(duì)所有的研究者，申辦者保密，分段長(zhǎng)度不宜太小，太小則會(huì)形成不隨機(jī)，又不宜太大。如果只有二個(gè)組別（研究組與對(duì)照組，兩組例數(shù)相同），分段長(zhǎng)度不能為2，因?yàn)檫@時(shí)隨機(jī)性相當(dāng)差，一般可取4～10。另外分段長(zhǎng)度還與研究的療程長(zhǎng)短有關(guān)。 當(dāng)樣本大小，分層因素及分段長(zhǎng)度決定后，生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家就可在電子計(jì)算機(jī)上使用統(tǒng)計(jì)軟件包產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)。但是初值與分段長(zhǎng)度是保密的，所有隨機(jī)化數(shù)字所形成的盲底的有關(guān)技術(shù)參數(shù)（如隨機(jī)數(shù)的產(chǎn)生初值，分段的長(zhǎng)度等）應(yīng)與盲底一起保存，并對(duì)所有的研究者、申辦者、監(jiān)查員等保密。（四）重復(fù) 重復(fù)是指臨床研究中各組的受試者，樣本應(yīng)有一定的數(shù)量，以盡量減少臨床研究中偏倚，體現(xiàn)出研究藥物的療效和安全性。 樣本量過(guò)少，所給出的安全性和療效的信息量較少，結(jié)論缺乏依據(jù)，穩(wěn)定性較差。含量過(guò)多會(huì)增加實(shí)際工作中的困難以及過(guò)多人力財(cái)力的消耗，贊成不必要的浪費(fèi)。因此在研究方案實(shí)施前需對(duì)樣本含量作出估計(jì)，以保證在一定的可靠性條件下，以最少的受試者例數(shù)獲得所需的落差研究結(jié)論。 樣本含量的估計(jì)首先由研究的主要目標(biāo)和主要觀察指標(biāo)而決定。當(dāng)主要目標(biāo)側(cè)重于藥物安全性時(shí)樣本含量要比側(cè)重于藥物療效時(shí)為大；等效性研究樣本含量要比優(yōu)效性研究為大；主要指標(biāo)為分類變量，樣本含量比數(shù)值變量為大。 樣本含量的確定與以下因素有關(guān)，即：主要指標(biāo)的性質(zhì)（數(shù)值變量或分類變量）、臨床上認(rèn)為有意義的差值、檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量、檢驗(yàn)假設(shè)、Ⅰ型和Ⅱ型錯(cuò)誤等。樣本含量的具體計(jì)算方法以及計(jì)算過(guò)程中所需用的 統(tǒng)計(jì)量的估計(jì)值應(yīng)根據(jù)預(yù)研究或危險(xiǎn)資料的結(jié)果估算。Ⅰ型錯(cuò)誤（假陽(yáng)性）常用5%，Ⅱ型錯(cuò)誤（假陰性）應(yīng)不大于20%。確定樣本含量的依據(jù)應(yīng)在研究方案中闡明。（五）對(duì)照 比較研究是臨床研究的重要方法，為了說(shuō)明一個(gè)新藥、一種新的治療方法的療效和安全性，必須有供比較的對(duì)照組。對(duì)照組是處于與研究組同樣條件下的一組受試者。對(duì)照組與研究組唯一的差別是研究組接受治療的方法不同。設(shè)立對(duì)照組的目的是判斷受試者治療前后的變化（如體征、癥狀、死亡、復(fù)發(fā)、療效、不良反應(yīng)等）是由研究引起的，而不是其它原因（如病情的自然發(fā)展過(guò)程或者受試者機(jī)體內(nèi)環(huán)境的變化）。對(duì)照組的設(shè)置就能科學(xué)性回答如果未使用研究手段會(huì)發(fā)生什么情況。 臨床研究要求研究組和對(duì)照組來(lái)自相同的受試者總體。不但在研究開(kāi)始時(shí)，兩組受試者基本情況是相同的或相似的，而且在研究進(jìn)行中除了研究藥物不相同外，其它條件均保持均衡，如果兩組病人條件不均衡，就會(huì)在研究中造成偏倚，影響到分析和結(jié)果的解釋，所估計(jì)的處理效應(yīng)會(huì)偏離真正的效應(yīng)值。臨床研究中的對(duì)照組設(shè)置主要有下列三種類型：即安慰劑對(duì)照、劑量對(duì)照和陽(yáng)性藥物對(duì)照。另外, 還有空白對(duì)照、外部對(duì)照和自身對(duì)照等方式，只適用于一些特殊目的或特殊情況。1．安慰劑對(duì)照 安慰劑是一種偽藥物, 其外觀劑型、大小、顏色、重量、氣味和口味等都與研究藥盡可能保持一致, 但不含有研究藥物的有效成份。設(shè)置安慰劑對(duì)照的目的在于克服研究者, 受試者和參與評(píng)價(jià)人員等由于心理因素等影響而形成的偏倚, 以消除影響疾病自然進(jìn)展的目的, 從而達(dá)到控制安慰作用。 同時(shí)安慰劑對(duì)照也可分離出由于研究藥物所引起的真正的不良反應(yīng)。 安慰劑對(duì)照常常是雙盲研究, 也可以是平行對(duì)照, 或者是交叉對(duì)照。2． 陽(yáng)性藥物對(duì)照 在臨床研究中采用已知的有效藥物作為研究藥的對(duì)照, 稱為陽(yáng)性藥物對(duì)照。 陽(yáng)性對(duì)照藥物必須是合法、公認(rèn)有效的。另外對(duì)所研究的適應(yīng)癥最為有效安全的藥物。如果采用陽(yáng)性對(duì)照藥物研究, 應(yīng)盡可能采用隨機(jī)雙盲研究, 此時(shí)的雙盲執(zhí)行過(guò)程常是雙盲雙模擬, 設(shè)計(jì)方案可以是平行對(duì)照也可以是交叉對(duì)照。3． 劑量-反應(yīng)對(duì)照 將研究藥物設(shè)計(jì)成幾個(gè)劑量,而受試者隨機(jī)地分入其中一個(gè)劑量組中, 它可以包括安慰劑對(duì)照, 即零劑量也可以不包括安慰劑。 劑量-反應(yīng)對(duì)照主要用于研究劑量和療效或不良反應(yīng)的關(guān)系, 或者僅用于說(shuō)明療效。 劑量-反應(yīng)對(duì)照有助于回答給藥方案中采用的劑量是否合適。 一個(gè)臨床研究不一定只有一個(gè)對(duì)照組, 可以根據(jù)實(shí)際情況設(shè)立多個(gè)對(duì)照組, 如在一個(gè)陽(yáng)性藥物的臨床研究中,增加一個(gè)安慰劑對(duì)照組, 就形成同時(shí)使用安慰劑和陽(yáng)性藥物對(duì)照組的研究。 常稱為三手研究(Three-arm study);又如在安慰劑對(duì)照研究中, 根據(jù)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求,有時(shí)需對(duì)每個(gè)受試者在給予一種標(biāo)準(zhǔn)治療藥物的同時(shí), 研究組給予研究藥物, 對(duì)照組給予安慰劑, 這種研究稱為標(biāo)準(zhǔn)治療加安慰劑的研究(Placebo-Standard study)。 當(dāng)一種標(biāo)準(zhǔn)治療已經(jīng)被證實(shí)能夠降低死亡率、復(fù)發(fā)率等, 從而不能中斷, 只能繼續(xù)保持, 受試者從這種標(biāo)準(zhǔn)療法中肯定得到好處, 這時(shí)在安慰劑對(duì)照研究中, 設(shè)計(jì)方案就成為所有受試者都接受這種標(biāo)準(zhǔn)療法, 研究組接受研究藥物, 對(duì)照組接受安慰劑, 這種研究稱為加載研究(Add-on study)。
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