中醫(yī)臨床科研設計的幾個問題（上）

中醫(yī)臨床科研設計的幾個問題（上）[關鍵詞] 科研設計

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           四川省中醫(yī)藥研究院 張 毅 研究員（610041）    提高臨床療效和學術水平是當前中醫(yī)醫(yī)療亟需解決的問題，關系到"中醫(yī)牌還能打多久"這個中醫(yī)的命運問題。這個問題已經(jīng)引起中醫(yī)藥管理部門和中醫(yī)學術界的高度重視，所以，積極進行中醫(yī)臨床科研，不僅具有較大的學術價值，也有重要的歷史意義。（一）科研目的    研究目的是整個臨床科研所要研究和解決的問題，它是整個研究設計的核心。換言之，就是整個研究研究想要說明的問題、要達到的目的或目標。它是制定臨床方案或研究計劃的前提，只有圍繞研究目的來制定臨床研究方案和計劃，才能達到預期的結果。研究目的將直接制約和限定著受試對象、處理因素、研究效應指標。1.確立研究目的原則和依據(jù)    (1)研究目的應具體明確，具有可行性，要結合中醫(yī)藥特點。一個臨床研究宜圍繞一個主要目的設計，一般不宜過多或涉及面過寬。    例：同樣是治療中風的藥物，由于該病有中經(jīng)絡和中臟腑的不同，腦血管疾病分別有急性期和恢復期之別，在確定研究目的時，就不能籠統(tǒng)地"觀察本藥對中風的臨床療效"，而應當具體寫明是觀察本藥對該病恢復肢體功能(或語言功能)的臨床療效，還是側重在了解該藥對急性期神志昏迷的改變或稱為醒腦開竅作用，二者在臨床設計上其受試對象、處理因素、效應指標的評價都是決然不同的。     (2)參照既往實驗室研究。臨床研究前的藥效學研究證實已有的藥理效用，可以在臨床研究中進行設計。就是說臨床研究目的應與藥效學研究相對應。而臨床前的毒理學指標對研究目的的確立也很有指導意義。一般在毒理學研究中的某些毒性反應，在臨床研究中也應有針對性的設計觀察。例：腫瘤的輔助用藥中有升高白細胞及提高免疫功能的藥物，因為二者的臨床療程不同，前者一般在一個月之內，而提高免疫功能的觀察周期一般為2-3個月，如果慢性毒性研究沒有達到要求的時間，在確立研究目的時就不能設計觀察其提高免疫的功能。    (3)參照處方組成功能特點或既往的研究工作基礎。由于中藥藥理學的特殊性，其實驗室的藥效學研究對某些疾病來說，還不容易達到真實客觀反映其藥效的要求，有時候需要參考其處方組成和功能主治特點，或既往研究基礎來確立研究目的。還要根據(jù)處方中有無十八反、十九畏或特殊毒性組成的藥，在研究目的中特別指明安全性觀察將要引起注意的內容。     (4)要注意聽取專家的意見。有時候某個中藥可能對幾種疾病或多個方面都有一定作用，專家可能會科學客觀地提出指導性的意見，或主管部門根據(jù)法律法規(guī)要求，對其做出某些限定。這些在確立研究目的時，均應予以充分關注。    (5)任何臨床研究目的的確立，由于在人體進行，都應履行正規(guī)的法律法規(guī)審批程序，也不應延伸或擴展研究目的的范圍。 2．研究目的表述    (1)首先在臨床研究方案中要有專題進行表述，要十分重視其表述的內容。    (2)表述要具體明確。比如有的只寫"為觀察本藥的療效及安全性"就不夠具體規(guī)范，本藥是指什么制劑形式，對什么病證的療效，哪方面的療效（是防治的療效，還是治療改善某一癥狀指征的療效，是輔助治療的療效還是合并用藥的效果）等等，均不得而知，由于目的不明確，在研究設計時容易出現(xiàn)針對性不強，導致整個研究的失敗或缺陷過多。    (3)研究目的表述，有時候可以突出地側重在某些方面，不一定涉及面太寬，可以羅列幾點。    如對某腫瘤用藥的研究目的表述："①觀察減輕放療、化療毒性的作用；②觀察對氣虛血瘀證候的治療效果；③觀察提高某種腫瘤患者免疫功能的作用；④觀察該藥的安全性及不良反應"。有時也需要有針對性地特別指出某一具體方面，例如"觀察某藥的安全性及耳毒性作用和對皮膚的損害"等等。（二）病例    選擇合格的病例，是臨床研究的重要環(huán)節(jié)。病例選擇涉及受試樣本、合格受試者標準和受試病例的導入等內容。    1．受試樣本    受試樣本主要指接受臨床研究的一部分個體病例而言。樣本含量的大小一般依研究階段和受試病種而定。如新藥臨床試驗規(guī)定，Ⅰ期臨床研究：受試例數(shù)一般為20~30例。Ⅱ期臨床研究：研究組例數(shù)不少于100例，對照組例數(shù)與之均等；采取多中心臨床研究，每個中心所觀察的例數(shù)（指試驗組）不少于20例；避孕藥要求不少于100例。Ⅲ期臨床研究：研究組一般不少于300例，對照組例數(shù)不少于研究組例數(shù)的1/3，采取多中心臨床研究，每個中心所觀察的例數(shù)不少于20例。避孕藥要求不少于1000例。Ⅳ期臨床研究：新藥試生產期間的臨床研究單位30個，病例數(shù)不少于2000例。但是對罕見或特殊病種可說明具體情況，申請減少研究例數(shù)。     在具體臨床研究確定受試樣本（分析研究結果時同樣參照）時，應注意以下幾個問題：    1.處理好樣本與總體的關系。總體是同質的個體所構成的全體，總體所包含的個體數(shù)可以為無窮大，而且往往是設想的或抽象的。要研究總體的規(guī)律，不可能將總體的所有個體都觀察到，而只能對總體中所抽取的一部分個體（樣本）進行觀察，并依據(jù)樣本所得到的結果來推測總體的情況。例如，所有高血壓病人都具有患高血壓這個同質的特征，是一個總體；用某種新藥觀察治療高血壓病人100例，有效率為60%；我們所觀察到的只是含量為100的一個樣本，如果用這個新藥治療其他高血壓病人，是否也會獲得同樣的效果呢？這就需要以樣本的療效來推測總體的療效。而能否正確地從樣本來推測總體，關系到研究結論正確與否的關鍵問題。    2.樣本的選擇要有代表性。代表性是指從統(tǒng)計學上講樣本的抽樣應符合總體規(guī)律，即臨床研究的受試者應能代表靶人群的總體特征，既要考慮病種，又要考慮病情輕重；所選的病種應符合藥物的作用特點，在臨床研究中藥物的療效能充分體現(xiàn)藥物的藥理作用；同時，在選擇病情的輕重方面也不能偏倚，不能只選輕病人或只選重病人，更不能研究組選輕病人，對照組選重病人。    3.樣本的含量應符合統(tǒng)計學要求。樣本的大小是涉及研究結論可靠性以及最有效利用人力資源的重要問題。在實驗設計中，若樣本含量過少，所得指標不夠穩(wěn)定，結論缺乏充分的根據(jù)；若樣本含量過多，會增加實際工作中的困難，并造成人力和物力的浪費。樣本含量的大小應根據(jù)研究目的、使用此方法的對象的多少、不同研究階段、研究目的及評價方法的難度而定，并應符合統(tǒng)計學的要求。從統(tǒng)計學意義上將，樣本越大，越和總體的情況相接近，正確性越高；樣本越小，抽樣誤差相應地越大，往往得出錯誤的結論。     但是，樣本的含量往往依從于受試病種。例如降壓藥受試例數(shù)可根據(jù)上述不同研究階段選擇樣本數(shù)，因為使用降壓藥的患者較多，而且評價方法簡單易行。但治療急性心肌梗塞的溶栓藥則例數(shù)可以少些，因為溶栓治療要求在急性心肌梗塞發(fā)病后6~8小時內進行，但病人發(fā)病后往往不可能及時就診，再加上作冠狀動脈造影準備工作，不能在6~8小時進行溶栓的患者比較多，且冠狀動脈造影技術有一定難度，故樣本量可以少一些。     總之，樣本含量的大小或受試例數(shù)的多少應按統(tǒng)計學要求和專業(yè)知識而定，并考慮研究目的、接受新藥、新方法對象的多少、不同研究階段和研究類型等因素。如果治療特殊病種病例可以少些，如果是預防性藥則例數(shù)應多。用于治療的藥則可以相對少些，估計不良反應發(fā)生率則例數(shù)應多些。具體例數(shù)應該通過統(tǒng)計計算得出。 2. 合格受試者標準    2.1診斷標準    中醫(yī)臨床科研的目標，既有治療中醫(yī)疾病、中醫(yī)證候者，也有治療西醫(yī)疾病和臨床癥狀者。所以，臨床研究的設計要求其基本體例是凡以中醫(yī)病、證為研究對象者，先考慮中醫(yī)病證和證候的診斷標準�？紤]到臨床實際中，中醫(yī)病證治療往往參合西醫(yī)疾病的診斷，所以在以中醫(yī)病、證為研究對象時，如果中醫(yī)病證與西醫(yī)病名相對應，則應加列西醫(yī)病名，并列出西醫(yī)病的診斷標準及檢測指標作為參考；如果中醫(yī)病證不與西醫(yī)病名相對應,則可不必列出西醫(yī)病名。在以西醫(yī)病名為研究對象時，則先列出西醫(yī)診斷標準，同時列出中醫(yī)證候診斷標準。     2．1.1西醫(yī)診斷標準    西醫(yī)診斷標準應采納國內普遍接受的診斷標準，或權威性機構頒布之標準、全國性專業(yè)學會標準和一些權威性著作標準，以及國際上通用標準。對疾病有不同分型的要列出分型（或分期、分度、分級）標準。診斷標準原則上要公認、先進、可行，要求注明西醫(yī)診斷標準的名稱、來源（包括原作者和修訂者）、制定時間和簡要的使用說明，以及采用形式如等效采用或參照擬訂。    2．1.2中醫(yī)病名診斷標準    中醫(yī)病名的診斷標準應分別參照各自現(xiàn)行的全國統(tǒng)一標準來制定，若無現(xiàn)行標準，可考慮參照最新版的高等醫(yī)藥院校教材制定，也可采用全國專業(yè)學會標準或國際會議等提出的標準。對疾病有不同分類的要列出分類（或分期）標準。同樣，中醫(yī)病證診斷標準原則上要公認、先進、可行，要求標明中醫(yī)診斷標準的名稱、來源(包括原作者和修訂者)、制定時間和簡要的使用說明，以及采用形式如等效采用或參照擬訂。    2．1.3中醫(yī)證候診斷標準    辨證論治是中醫(yī)學術的主要特點之一。中藥新藥研制也必須遵循中醫(yī)理論的這一特點，無論以中醫(yī)病種還是以西醫(yī)病種為研究對象，均離不開中醫(yī)辨證。中藥新藥研究要突出中醫(yī)辨證特色，體現(xiàn)中醫(yī)的理論特點是必須堅持的一項原則，因此中醫(yī)證候的診斷及觀察對研究任何中藥新藥都是必備的內容。    中醫(yī)證候的診斷標準也應分別參照各自現(xiàn)行的全國統(tǒng)一標準來制定，若無現(xiàn)行標準，可考慮參照最新版的高等醫(yī)藥院校教材制定，也可采用全國專業(yè)學會標準或國際會議等提出的標準。同樣，中醫(yī)證候診斷標準原則上要公認、先進、可行，要求標明診斷標準的名稱、來源(包括原作者和修訂者)、制定時間和簡要的使用說明，以及采用形式如等效采用或參照擬訂。    中醫(yī)證候診斷標準的內容一般應包括主癥和次癥，并將主癥和次癥分別列出；要注意到中醫(yī)舌、脈特征；為使觀察指標的客觀化，癥狀需分級量化。癥狀的分級量化應根據(jù)病癥情況決定，分級量化要合理，應具有權威性和引之有據(jù)，并標明量化標準及標準來源。缺少公認標準而由研究者自行擬定的標準，應注意進行方法學和標準依據(jù)的綜合考察，使其具有合理性、科學性和先進性，特別注意證候的特異性指標或特征性指標。例如，瘀血證的共性特征是刺痛，痛有定處，拒按，舌紫暗或有瘀斑，脈澀。而根據(jù)不同病種瘀血發(fā)生的部位差異則在共性的基礎上表現(xiàn)出該病種特有的證候特征。如冠心病心絞痛在上述基礎上加胸悶、心痛的特征；血淤胞宮則有少腹痛、痛經(jīng)、經(jīng)血色黑有血塊或閉經(jīng)等特征。3. 排除標準    根據(jù)研究目的，可考慮以下因素具體決定某種中藥新藥臨床研究的病例排除標準，如年齡、合并癥、婦女特殊生理期、病因、病型、病期、病情程度、病程、既往病史、過敏史、生活史、治療史、鑒別診斷等方面的要求。研究階段不同，其病例排除標準也不一致。如新藥Ⅰ期臨床研究排除標準如下： ① 包括18歲以下的兒童和50歲以上受試驗的人。 ② 健康檢查不合格，肝、腎功能檢查異常者。③ 經(jīng)常使用其它藥物或可能對研究藥物過敏者。④ 妊娠期、哺乳期、月經(jīng)期，嗜煙、嗜酒者。⑤ 注意排除可能影響研究結果和研究對象健康的隱性傳染病。⑤ 不能表達其允諾，如精神病患者，監(jiān)獄中的犯人。4． 病例剔除與脫落標準：    按照統(tǒng)計學原則，全體受試者均應納入統(tǒng)計處理，不得任意舍棄。因此，在研究設計時應明確規(guī)定病例剔除與脫落標準，以確保研究成功。    4．1 病例的剔除    不符合納入標準而被誤納入的病例和雖符合納入標準而納入后未曾服藥的病例，需予剔除。    4．2 病例的脫落    符合納入標準而因某種原因未完成研究的病例，當屬脫落病例。它包括受試者自行退出和醫(yī)生認定受試者退出的病例。① 受試者依從性差。② 發(fā)生嚴重不良事件、并發(fā)癥和特殊生理變化不宜繼續(xù)接受研究的病例。③ 盲法研究中被破盲的個別病例。④ 受試者自行退出的病例。⑤ 未按研究方案規(guī)定用藥的病例。統(tǒng)計學分析時應結合實際情況處理，如發(fā)生不良反應者應計入不良反應的統(tǒng)計；因無效而自行脫落者應記入療效分析；不能完成整個療程者，是否判為脫落，應按研究方案中的規(guī)定處理。所脫落的病例不得超過病例總數(shù)的5%。超過5%，需說明脫落的原因；超過10%，研究結論不可信。5.病例的研究導入    受試者在臨床研究前，應進行研究前的準備工作。如研究前受試者有服用與本研究相關的藥物時，應停藥。停藥時間按照研究前服用藥物的半若在停藥洗脫期后符合納入受試標準者，方可進入研究導入。

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