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重視科研設(shè)計 提高臨床科研質(zhì)量
重視科研設(shè)計 提高臨床科研質(zhì)量[關(guān)鍵詞]
健康網(wǎng)訊: 王家良 有了很好的臨床科研課題，如果沒有科學(xué)的研究設(shè)計，即使獲得了國家重點課題的資助，也很難達到預(yù)期的目的，甚者，可能造成人力、物力和財力，特別是寶貴時間的浪費。據(jù)抽樣調(diào)查，1985年和1995年兩個年度5種中華醫(yī)學(xué)會系列雜志發(fā)表的112篇有關(guān)診斷性試驗的論著的結(jié)果顯示，90.0%以上的論文科研設(shè)計不合理。其中16.0％缺乏“金標準”（gold standard）評價；35.7％的文獻僅有陽性率的報道，而無敏感性、特異性等基本的診斷性指標，更未涉及似然比及受試者工作特征曲線（ROC）等分析與評價。在臨床治療性研究方面，抽樣調(diào)查1985～1996年35種中華醫(yī)學(xué)會系列雜志發(fā)表的隨機對照試驗（RCT）研究論著，共計164篇，其中交待了隨機分組方法者僅為15.2％；交待了隨機分組方法，但有錯誤者為5.5％；竟有79.3％的論著提到研究的本身為隨機對照試驗，但文中根本未見關(guān)于隨機分組方法與方式的敘述。至于報道的分層隨機對照試驗，則矛盾更多。此外，據(jù)近期有關(guān)國家重點臨床科研課題的不完全評價與分析，目前，科研設(shè)計的缺陷率達30％左右。這些問題的存在，十分嚴重地阻礙著我國臨床醫(yī)學(xué)研究水平的提高，對臨床醫(yī)學(xué)的進步也有重要的負性影響。 中華醫(yī)學(xué)會臨床流行病學(xué)學(xué)會、中國臨床流行病學(xué)協(xié)作網(wǎng)和中華醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會于1998年7月聯(lián)合召開了全國臨床科研設(shè)計專題研討會。會議研討分析了當前我國臨床醫(yī)學(xué)科研設(shè)計中存在的問題，提出了改進的對策（詳見中華結(jié)核和呼吸雜志1999年5期264頁《全國臨床科研設(shè)計專題研討會紀要》一文）。會議呼吁廣大臨床醫(yī)學(xué)工作者要進一步重視臨床醫(yī)學(xué)研究的科研設(shè)計，以提高臨床醫(yī)學(xué)研究質(zhì)量，使有價值的研究課題獲得預(yù)期的成果，實現(xiàn)臨床醫(yī)學(xué)的現(xiàn)代化和科學(xué)化，更好地為人民的健康服務(wù)�，F(xiàn)就診斷性試驗和臨床治療性研究設(shè)計中的某些問題進行簡要評述。 一、 診斷性試驗設(shè)計 任何擬研究的新的臨床診斷性試驗，務(wù)必要以公認的標準診斷方法作為試驗研究的金標準。用這種金標準診斷陽性者為病例組，陰性者為對照組。健康人群不應(yīng)作為臨床診斷性試驗的對照。兩組對象的例數(shù)要根據(jù)試驗的假設(shè)水平，計算兩組研究對象的最低需要的樣本量，新的診斷性試驗要同步地施檢于兩組對象。這樣兩組對象將會獲得真陽性與假陽性、真陰性與假陰性的受試者例數(shù)的結(jié)果。這樣就可以按公式計算新試驗的敏感性（sensitivity）、特異性（specificity）、患病率（prevalence）、準確性（validity）、預(yù)測值（predictive value）及似然比（likelihood ratio）等指標，而不僅僅限于某些論著報道的陽性率及陰性率。如果涉及到對同一種疾病同步應(yīng)用多種診斷試驗，進行比較研究以篩選最佳診斷試驗者，則可同時將各自試驗的連續(xù)變量，分別設(shè)定不同的臨界值（cut off point），計算出一系列的敏感性和特異性指標，繪制出ROC工作曲線，分別計算各個試驗的ROC曲線下的面積（AUCROC），作各試驗的AUCROC比較，哪一個試驗的AUCROC最大，則該診斷最有價值。從這種設(shè)計方法與結(jié)果中所提供的具體指標和數(shù)據(jù)，是評價診斷性試驗質(zhì)量和水平的科學(xué)依據(jù)，以指導(dǎo)臨床醫(yī)生合理應(yīng)用有關(guān)診斷性試驗于病例篩選、診斷及鑒別診斷的臨床實踐。 二、臨床治療性研究設(shè)計 前瞻性的臨床治療性研究設(shè)計，最佳的設(shè)計方案為隨機對照試驗（RCT）。 從5種中華醫(yī)學(xué)會系列雜志統(tǒng)計，1985年發(fā)表的640篇論著中，RCT僅8篇（1.3％）；而1995年發(fā)表的954篇論著中，RCT有40篇（4.2％），無論從絕對數(shù)字與百分比看，確有上升。涉及到研究設(shè)計并影響研究質(zhì)量的主要問題如下。 1.研究對象的診斷問題：入組研究對象的診斷標準非常重要，涉及到研究課題的質(zhì)量基礎(chǔ)。因此，一定要準確無誤，并為公認。然而，從報道的論著中卻發(fā)現(xiàn)，有的全國性多中心大型協(xié)作的研究課題，診斷標準存在著某種缺陷，不能不影響其質(zhì)量與水平；有的重點課題僅考慮入組病例診斷的嚴格性，而排除標準竟設(shè)計了17項，使合格的納入對象僅占整個患該病人群的10％左右，而90％左右的病人卻被排除。即使該研究的結(jié)果有高度的內(nèi)在真實性（internal validity）,其代表性也僅為10%左右。因此，對于治療性研究納入試驗的對象，其診斷標準無論在設(shè)計方案內(nèi)或在發(fā)表的論著中，一定要交待準確，符合公認的診斷標準。根據(jù)課題研究的目的，宜制訂合適和可行的對象納入和排除的標準，在保證研究質(zhì)量的前提下，一定要考慮研究成果的代表性和今后推廣的受益面。 2.研究方法中的隨機問題：隨機對照不是“隨便”對照，一定要按照真正的隨機抽樣或隨機分組的正規(guī)方法執(zhí)行。因此，在研究設(shè)計方案和論著中要交待清楚和具體，使讀者了解報道的結(jié)果確實是真正的隨機對照試驗而非“隨便”對照。隨機分組后的試驗組及對照組的研究對象，除試驗和對照的措施之外，他們之間可能影響療效及結(jié)果的主要臨床特點的基線狀況一定要相似，而且差異無顯著性。這樣，就能使試驗組和對照組最終的試驗結(jié)果有可靠的可比性。否則，將會影響研究的質(zhì)量。此外，對于成千上萬例大型多中心RCT研究課題，由于樣本量很大，隨機分組后組間的臨床基線差異性可能并不顯著。即使差異顯著，最后可以應(yīng)用分層分析的方法進行比較分析。因此，對研究質(zhì)量不會造成不良影響，故這種大樣本的研究可以不強調(diào)基線的可比性。 3.治療試驗療效假設(shè)水平的設(shè)計：一項新的治療性試驗措施或藥物，當投入臨床試驗時，總是期望其效果比對照組為佳。因此，在研究設(shè)計中，應(yīng)該有試驗組的療效水平及其與對照組相比療效差異水平的假設(shè)（hypothesis）。這種假設(shè)必須有賴于臨床前期研究的科學(xué)依據(jù)或者以預(yù)試驗的結(jié)果作為依據(jù)。有了這些假設(shè)數(shù)據(jù)，又規(guī)定了α-錯誤及β-錯誤的容許水平，就可以應(yīng)用相應(yīng)的樣本量的估算公式，計算出研究課題的最低樣本需求量。這樣才能為整個研究工作的安排和樣本來源的可行性提供科學(xué)的參考依據(jù)。從我國發(fā)表的治療性文獻分析，療效假設(shè)水平的設(shè)計十分稀少，RCT報道的樣本量最少為10例，最多達15000例，絕大多數(shù)為數(shù)十例�？梢姡@方面的設(shè)計內(nèi)容十分薄弱。據(jù)國外文獻報道，對此十分重視。 4.治療性試驗的科學(xué)性和安全性：治療性試驗的試驗措施或藥物，包括對照性治療措施在內(nèi)，一定要有科學(xué)依據(jù)，而且要安全有效。務(wù)必要遵照世界醫(yī)學(xué)會制訂的關(guān)于人體試驗的赫爾辛基宣言，我國有的科研課題或多或少地存在這方面的缺陷，是值得注意改進的。 5.統(tǒng)計學(xué)方法的正確應(yīng)用問題：臨床治療性研究要涉及到療效測試的指標及其影響療效的有關(guān)因素、預(yù)期結(jié)果的數(shù)據(jù)資料及其類型、統(tǒng)計分析的方法和類別（如單因素和多因素相關(guān)性分析），以及統(tǒng)計軟件的選擇等。因此，統(tǒng)計學(xué)方法的選擇與應(yīng)用必須貫穿于整個課題設(shè)計以及資料分析和處理之中，而不是等到研究結(jié)果出來了，才找統(tǒng)計師幫忙處理數(shù)據(jù)資料。如果這樣做，科研質(zhì)量是難以保證的。我國許多臨床科研論文數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)處理，之所以在方法上存在問題或不夠正確，估計多與此有關(guān)，需要改進。 三、科研道德問題 臨床科研的重點，是研究人類疾病的診治和預(yù)防，是關(guān)系到改善人民的健康、促進醫(yī)學(xué)事業(yè)發(fā)展的大事，一切研究課題和發(fā)表的學(xué)術(shù)論文，一定要有科學(xué)的依據(jù)，要遵照實事求是的原則，不能損害病人的利益，要有崇高的醫(yī)德和科研道德，否則必將造成害人害己和身敗名裂的結(jié)果。針對臨床科研中的某種趨勢，為防患于未然，建議中華醫(yī)學(xué)會各雜志編委會和編輯部，除加強對論文的學(xué)術(shù)內(nèi)容的審查和評價外，最好增加一份供稿法人單位對稿件提供倫理考核合格的保證書，如發(fā)現(xiàn)稿件有違反科研道德及醫(yī)德或弄虛作假的證據(jù)者，建議中華醫(yī)學(xué)會在各雜志公布作者及其單位名單，在限期內(nèi)一律不予刊登該單位的學(xué)術(shù)論著。 臨床科研課題存在設(shè)計缺陷，會嚴重影響研究質(zhì)量和成果的水平。為了避免人力、物力、財力的浪費，提高研究的質(zhì)量，建議今后凡是國家級以及部級資助的中標課題，應(yīng)由主管行政部門組織科研設(shè)計研討會，課題負責人參加并報告詳細的設(shè)計方案，聘請有關(guān)專家咨詢、討論和評價，補充修改使之完善，經(jīng)審核合格后，國家方可啟動資助基金。這樣，才能保證臨床科研的質(zhì)量和水平。 作者單位：610041 成都，華西醫(yī)科大學(xué)臨床流行病學(xué)資源與培訓(xùn)中心
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